Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ένας από τους πιο συχνούς κακοήθεις όγκους. Στην Κίνα, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του παχέος εντέρου κατατάσσεται στην 4η και 3η θέση μεταξύ των ανδρών και των γυναικών, αντίστοιχα. Εισερχόμενοι σε κατάσταση προχωρημένης νόσου, η στρατηγική θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς είναι η ολοκληρωμένη θεραπεία που βασίζεται στη χημειοθεραπεία. Σε σύγκριση με την καλύτερη υποστηρικτική θεραπεία, μπορεί να παρατείνει σημαντικά την περίοδο επιβίωσης και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής. Τα τελευταία δύο χρόνια, με την εμβάθυνση της έρευνας για τη μοριακή στόχευση του καρκίνου, η αποτελεσματικότητα των στοχευμένων φαρμάκων γίνεται όλο και καλύτερη και οι παρενέργειες είναι μικρές, έτσι ώστε οι κλινικοί γιατροί και οι ασθενείς να έχουν περισσότερες επιλογές θεραπείας. Ας ρίξουμε μια ματιά στο παχέος εντέρου Ποιες είναι οι τρέχουσες φαρμακευτικές επιλογές για τον καρκίνο;
Σχέδιο θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου
(1) Συνιστάται η ανίχνευση της γονιδιακής κατάστασης του όγκου K-ras, N-ras και BRAF πριν από τη θεραπεία και ο EGFR δεν συνιστάται ως αντικείμενο δοκιμής ρουτίνας.
(2) Η συνδυασμένη χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως θεραπεία πρώτης και δεύτερης γραμμής για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που μπορούν να ανεχθούν τη χημειοθεραπεία. Συνιστώνται τα ακόλουθα σχήματα χημειοθεραπείας: FOLFOX ή FOLFIRI ή σε συνδυασμό με cetuximab (συνιστάται για ασθενείς με γονίδια άγριου τύπου K-ras, N-ras, BRAF), CapeOx, FOLFOX ή FOLFIRI ή σε συνδυασμό με bevacizumab.
(3) Συνιστάται σε ασθενείς με χημειοθεραπεία άνω των τρίτων γραμμών να δοκιμάσουν στοχευμένα φάρμακα ή να συμμετάσχουν σε κλινικές δοκιμές. Για ασθενείς που δεν χρησιμοποιούν στοχευμένα φάρμακα στη θεραπεία πρώτης και δεύτερης γραμμής, η ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με στοχευμένη φαρμακευτική θεραπεία μπορεί επίσης να εξεταστεί.
(4) Το Regofinil ή κλινικές δοκιμές συνιστώνται για ασθενείς που έχουν αποτύχει σε θεραπεία τρίτης γραμμής και πάνω από την τυπική. Για ασθενείς που δεν χρησιμοποιούν στοχευμένα φάρμακα στη θεραπεία πρώτης και δεύτερης γραμμής, μπορεί επίσης να ληφθεί υπόψη το irinotecan σε συνδυασμό με το cetuximab (συνιστάται για γονίδια άγριου τύπου K-ras, N-ras, BRAF).
(5) Για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη συνδυασμένη χημειοθεραπεία, συνιστάται το σχήμα φθοριουρακίλης + φολινικού ασβεστίου ή ένα μόνο φάρμακο καπεσιταβίνης ή συνδυασμένα στοχευμένα φάρμακα. Ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου και δεν είναι κατάλληλοι για το σχήμα φθοροουρακίλης + ασβεστίου λευκοβορίνης μπορεί να εξετάσουν τη θεραπεία με έναν παράγοντα με ραλτρεξόνη.
(6) Ασθενείς των οποίων η ασθένεια είναι σταθερή μετά από 4 έως 6 μήνες παρηγορητικής θεραπείας, αλλά εξακολουθούν να μην έχουν πιθανότητα εκτομής R0 μπορούν να εξετάσουν το ενδεχόμενο να εισέλθουν σε θεραπεία συντήρησης (όπως η χρήση λιγότερο τοξικής φθοροουρακίλης + λευκοβορίνης ασβεστίου ή συνδυασμένης στόχευσης μεμονωμένης φαρμακευτικής ουσίας καπεσιταβίνης, ή να αναστείλει τη θεραπεία συστημικού συστήματος) για τη μείωση της τοξικότητας της συνδυασμένης χημειοθεραπείας.
(7) Για ασθενείς με μετάλλαξη γονιδίου BRAF V600E, εάν η γενική κατάσταση είναι καλύτερη, μπορεί να εξεταστεί το FOLFOXIRI ή η θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με το bevacizumab.
(8) Εάν η γενική κατάσταση ή η λειτουργία των οργάνων είναι πολύ κακή σε προχωρημένους ασθενείς, συνιστάται η καλύτερη υποστηρικτική θεραπεία.
(9) Εάν η μετάσταση περιορίζεται στο ήπαρ ή / και στους πνεύμονες, ανατρέξτε στις αρχές θεραπείας της ηπατικής μετάστασης και της μετάστασης του πνεύμονα.
(10) Για ασθενείς με τοπική υποτροπή του καρκίνου του παχέος εντέρου, συνιστάται διεπιστημονική αξιολόγηση για να καθοριστεί εάν έχουν την ευκαιρία να υποβληθούν ξανά σε εκτομή ή ακτινοθεραπεία. Εάν είναι κατάλληλο μόνο για χημειοθεραπεία, υιοθετούνται οι παραπάνω αρχές φαρμακευτικής θεραπείας για προχωρημένους ασθενείς.
Επιλογή χημειοθεραπείας για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου
Τα φάρμακα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου περιλαμβάνουν: φθοροουρακίλη (συμπεριλαμβανομένου του στόματος
Capecitabine), οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη.
Ένας
Θεραπεία επαγωγής
1. Σχέδιο τριών ναρκωτικών
FOLFOXIRI [23]: ιρινοτεκάνη 165 mg / m2, ενδοφλέβια έγχυση, d1; οξαλιπλατίνη 85 mg / m2, ενδοφλέβια έγχυση, d1; LV 400 mg / m2, ενδοφλέβια έγχυση, d1; 5-FU 1 600 mg / (m2 · d) × 2 d συνεχής ενδοφλέβια έγχυση (σύνολο 3 200 mg / m2, έγχυση για 48 ώρες), ξεκινώντας την πρώτη ημέρα. Επαναλάβετε κάθε 2 εβδομάδες.
2. Διπλή φαρμακευτική αγωγή
(1) Προγράμματα που βασίζονται στην οξαλιπλατίνη, όπως το FOLFOX και το CapeOx, βλέπουν την επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου.
(2) Δοσολογία με βάση την ιρινοτεκάνη: FOLFIRI: ιρινοτεκάνη 180 mg / m2, ενδοφλέβια έγχυση για 2 ώρες, d1. LV 400 mg / m2, ενδοφλέβια έγχυση για 2 ώρες, d1; 5-FU 400 mg / m2, Ενδοφλέβια ένεση βλωμού, d1, στη συνέχεια 2 400 mg / m2, συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για 46 έως 48 ώρες. Επαναλάβετε κάθε 2 εβδομάδες.
3. Ενιαίο σχήμα φαρμάκου
Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί ισχυρή αρχική θεραπεία, έγχυση 5-FU / LV ή καπεσιταβίνη (βλ. Ανοσοενισχυτική θεραπεία για συγκεκριμένες λεπτομέρειες) ή το μονοθεραπικό ιρινοτεκάνη (125 mg / m2 ιρινοτεκάνη, ενδοφλέβια έγχυση 30 ~ 90 λεπτά, d1, d8, επαναλαμβανόμενη κάθε 3 εβδομάδες, ή ιρινοτεκάνη 300-350 mg / m2, ενδοφλέβια έγχυση 30-90 λεπτά, d1, επαναλαμβανόμενη κάθε 3 εβδομάδες). Ή ιρινοτεκάνη 180 mg / m2, ενδοφλέβια έγχυση για 2 ώρες, d1, επαναλαμβανόμενη κάθε 2 εβδομάδες.
Μετά την παραπάνω θεραπεία, εάν η γενική κατάσταση του ασθενούς δεν έχει βελτιωθεί, θα πρέπει να δοθεί η καλύτερη υποστηρικτική θεραπεία.
Δύο
Θεραπεία συντήρησης
Η δοκιμή OPTIMOX1 έδειξε ότι σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν FOLFOX ως θεραπεία πρώτης γραμμής, η διαλείπουσα χρήση της στρατηγικής “stop and go” της οξαλιπλατίνης μπορεί να μειώσει τη νευροτοξικότητα, αλλά δεν επηρεάζει την επιβίωση [26]. Επομένως, μετά από 3 έως 6 μήνες χημειοθεραπείας συνδυασμού διπλών παραγόντων, όπως η νόσος CR / PR / SD, η οξαλιπλατίνη ή η ιρινοτεκάνη με μεγαλύτερες ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί να διακοπεί και συνεχίζονται άλλες θεραπείες συντήρησης φαρμάκων στο σχήμα. Μέχρι να προχωρήσει ο όγκος, η επιβίωση χωρίς πρόοδο μπορεί να επεκταθεί, αλλά το συνολικό όφελος επιβίωσης δεν είναι προφανές.
Τρία
Δεύτερες, τρίτες και επόμενες επιλογές χημειοθεραπείας
Η επιλογή της χημειοθεραπείας δεύτερης γραμμής εξαρτάται από το σχέδιο θεραπείας πρώτης γραμμής. Τα προγράμματα που βασίζονται σε οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη μπορούν να είναι η πρώτη και η δεύτερη γραμμή του άλλου. Ανάλογα με τη φυσική κατάσταση του ασθενούς, επιλέξτε ένα μόνο φάρμακο ή ένα συνδυασμό θεραπείας.
Συνιστάται σε ασθενείς με χημειοθεραπεία άνω των τρίτων γραμμών να δοκιμάσουν στοχευμένα φάρμακα ή να συμμετάσχουν σε κλινικές δοκιμές. Για ασθενείς που δεν χρησιμοποιούν στοχευμένα φάρμακα στη θεραπεία πρώτης και δεύτερης γραμμής, η ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με στοχευμένη φαρμακευτική θεραπεία μπορεί επίσης να εξεταστεί.
Στοχευμένη θεραπεία για καρκίνο του παχέος εντέρου
Η λίστα των στοχευμένων και ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων για τον καρκίνο του παχέος εντέρου που έχουν εγκριθεί μέχρι στιγμής στο εσωτερικό και στο εξωτερικό.
1. Μπεβασιζουμάμπη
Κοινό όνομα: Ένα Wei Ting
Αγγλικό όνομα: Avastin
Όνομα μοριακής δομής: Bevacizumab
Κύριες ενδείξεις: καρκίνος του παχέος εντέρου
Προέλευση: Roche
Το Bevacizumab (Avastin®) είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα. Εγκρίθηκε από το FDA στις 26 Φεβρουαρίου 2004, και ήταν το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για την καταστολή της αγγειογένεσης του όγκου.
Η αποτελεσματικότητα του bevacizumab ως μεμονωμένου παράγοντα είναι χαμηλή και γενικά συνιστάται να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Συνδυασμένο σχήμα χημειοθεραπείας: IFL, FOLFIRI, FOLFOX και CapeOX. χρησιμοποιούμενες δόσεις: 5 mg / kg (σχήμα 2 εβδομάδων) και 7.5 mg / kg (σχήμα 3 εβδομάδων).
Ο συνδυασμός IFL και bevacizumab στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου αύξησε το λειτουργικό σύστημα από 15.6 μήνες σε 20.3 μήνες (μελέτη AVF2107).
Το Bevacizumab σε συνδυασμό με το σχήμα FOLFIRI ως θεραπεία πρώτης γραμμής, το πραγματικό ποσοστό ήταν 58.7%, το PFS ήταν 10.3 μήνες (μελέτη FIRE3).
Το Bevacizumab σε συνδυασμό με το FOLFOX ή το FOLFIRI ως θεραπεία πρώτης γραμμής, το PFS έφτασε τους 11.3 μήνες, το λειτουργικό σύστημα έφτασε τους 31.2 μήνες (μελέτη CALGB80405).
2. Cetuximab
Κοινή ονομασία: Erbitux
Αγγλικό όνομα: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
Όνομα μοριακής δομής: Cetuximab
Κύριες ενδείξεις: καρκίνος του παχέος εντέρου
Τόπος καταγωγής: Merkelion, Γερμανία
Πριν από τη θεραπεία με cetuximab, το γονίδιο RAS πρέπει να ελεγχθεί πριν από τη χρήση του cetuximab από όλους τους ασθενείς άγριου τύπου. Το αποτελεσματικό ποσοστό του cetuximab είναι μόνο περίπου 20% και συνήθως συνιστάται να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
FOLFIRI και FOLFOX; δοσολογία: 400mg / m2 250mg / m2 την εβδομάδα μετά την πρώτη δόση.
Σε ασθενείς με άγριου τύπου RAS, το cetuximab σε συνδυασμό με το σχήμα FOLFIRI ή το σχήμα FOLFOX φέρνει σημαντικά μεγαλύτερα PFS και OS από ότι μόνο η χημειοθεραπεία.
3. Ρεγαφίνη
Κοινή ονομασία: Baivango
Αγγλικό όνομα: regorafenib
Όνομα μοριακής δομής: Regefenib
Κύριες ενδείξεις: μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου
Τόπος καταγωγής: Bayer Corporation
Εφαρμόσιμα άτομα: Τον Σεπτέμβριο του 2012, ο Regefini εγκρίθηκε από το FDA για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου. Τον Μάιο του 2017, το CFDA της Κίνας ενέκρινε επίσης τη ρεγοραφενίμπη για τη θεραπεία της φθοροουρακίλης, της οξαλιπλατίνης και της χημειοθεραπείας με βάση την ιρινοτεκάνη και τη θεραπεία με αντι-VEGF.
4. Πανιτουμουμάμπη (πανιτουμουμάμπη)
Κοινή ονομασία: Viktibi
Αγγλικό όνομα: Erbitux cetuximab
Όνομα μοριακής δομής: panitumumab
Κύριες ενδείξεις: μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου
Τόπος προέλευσης: Αμερικανικό Amgen
Τα φάρμακα για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου Vectibix (panitumumab) και panitumumab είναι τα πρώτα πλήρως εξανθρωπισμένα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Τον Ιούλιο του 2005, το Panitumumab έλαβε την έγκριση γρήγορης τροχιάς του FDA. Στο τέλος του 2005, η Amgen και ο συνεργάτης της Abgenix υπέβαλαν από κοινού αίτηση άδειας για αυτό το προϊόν στο FDA για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου μετά από αποτυχία χημειοθεραπείας.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Αγγλικό όνομα: Zaltrap (ziv-aflibercept για λύση για έγχυση)
Όνομα μοριακής δομής: Abecip
Κύριες ενδείξεις: μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου
Προέλευση: Sanofi
Το Abecip εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου το 2012. Είναι ένα φάρμακο χιμαιρικής πρωτεΐνης που περιορίζει την παροχή θρεπτικών ουσιών όγκου αναστέλλοντας τον ανθρώπινο αγγειακό ενδοθηλιακό παράγοντα ανάπτυξης VEGF, αναστέλλοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των όγκων
Το Aflibercept συνδέεται με την κυκλοφορία του VEGF στο σώμα και ενεργεί σαν «παγίδα VEGF». Επομένως, αναστέλλουν τη δραστηριότητα των υποτύπων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα VEGF-A και VEGF-B και παράγοντα ανάπτυξης πλακούντα (PGF), αντίστοιχα, και αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων σε χοριακές κύστες ή όγκους. Μπορεί να ειπωθεί ότι ο σκοπός του Aflibercept είναι να «λιμοκτονούν» καρκινικούς ιστούς.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Αγγλικό όνομα: ramucirumab
Όνομα μοριακής δομής: Remolumumab
Κύριες ενδείξεις: καρκίνος του παχέος εντέρου
Προέλευση: Eli Lilly and Company
Το Cyramza εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ το 2014 για τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου, του καρκίνου του παχέος εντέρου και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.
Καθώς ο καρκινικός ιστός διευρύνεται, θα υποβληθεί στη διαδικασία της αγγειογένεσης, δηλαδή στο σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων γύρω από τον καρκινικό ιστό για τη μεταφορά θρεπτικών ουσιών στα καρκινικά κύτταρα. Επομένως, η αναστολή αυτής της διαδικασίας μπορεί να αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των περισσότερων όγκων.
Το Cyramza είναι ένα φάρμακο μονοκλωνικού αντισώματος, το οποίο αναστέλλει κυρίως το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων γύρω από τον όγκο και αναστέλλει την παροχή θρεπτικών ουσιών στον όγκο συνδέοντας τον υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR2), αναστέλλοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό του όγκου
7. Φρουκιντινίμπη
Όνομα προϊόντος: Aiyoute
Εφαρμόσιμα συμπτώματα: Εγκρίθηκε στην Κίνα στις 5 Σεπτεμβρίου για τη θεραπεία προηγούμενης χημειοθεραπείας με βάση τη φθοροουρακίλη, την οξαλιπλατίνη και την ιρινοτεκάνη, καθώς και προηγούμενη ή ακατάλληλη θεραπεία με αντι-αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) 1. Ασθενείς με μεταστατικό CRC που έλαβαν αντι- υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) (άγριου τύπου RAS).
7.opdivo
Αγγλικό όνομα: nivolumab
Όνομα μοριακής δομής: nivolumab
Κύριες ενδείξεις: καρκίνος του παχέος εντέρου
Τόπος προέλευσης: Bristol-Myers Squibb
Η κοινή έρευνα και ανάπτυξη Ono και Bristol Myers Squibb (BMS), τον Ιούλιο του 2014 με την έγκριση του Ιαπωνικού Οργανισμού Φαρμακευτικών και Ιατρικών Συσκευών (PMDA), τον Δεκέμβριο του 2014 από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) Εγκρίθηκε, εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων ( EMA) τον Ιούνιο του 2015, εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων της Κίνας (CFDA) για εμπορία τον Ιούνιο του 2018, και πωλήθηκε από την Ono Pharmaceuticals στην Ιαπωνία, Bristol-Myers Squibb στις Ηνωμένες Πολιτείες, πωλείται στην Ευρώπη και την Κίνα με την επωνυμία όνομα Odivo®.
Η τελευταία πρόοδος της θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου
1) TAS-102 (Lonsurf)
Το TAS102 είναι ένα από του στόματος χημειοθεραπευτικό φάρμακο που αποτελείται από το αντι-καρκινικό ανάλογο νουκλεοσιδίου FTD (τριφθοροθυμιδίνη, τριφλουριδίνη) και αναστολέα της φωσφορυλάσης θυμιδίνης ΤΡΙ.
Το mPFS της ομάδας TT-B που υποβλήθηκε σε αγωγή με TAS102 + bevacizumab ήταν 9.2 μήνες, το οποίο ήταν σημαντικά υψηλότερο από τους 7.8 μήνες της παραδοσιακά κατεργασμένης ομάδας capecitabine + bevacizumab CB. Επιβίωση χωρίς πρόοδο. Αναμένεται να γίνει μια νέα επιλογή θεραπείας πρώτης γραμμής για τέτοιους ασθενείς.
2) Ποια είναι τα οφέλη της πρωτοποριακής θεραπείας στον συνδυασμό τριών φαρμάκων;
Ο συνδυασμός encorafenib, binimetinib και cetuximab για ασθενείς με μετάλλαξη BRAF είναι μια μεγάλη αλλαγή, επειδή πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός αναστολέων BRAF και αναστολέων ΜΕΚ σε πυρίμαχους ασθενείς, μπορεί να φανεί ότι ο ρυθμός αντίδρασης υπερβαίνει το 30%, κάτι που δεν ακούγεται του.
Πρόσφατα στοιχεία που υποβλήθηκαν στο Παγκόσμιο Συνέδριο του Καρκίνου του Γαστρεντερικού 2018 δείχνουν ότι ο συνδυασμός τριών φαρμάκων όχι μόνο έχει υψηλό ποσοστό απόκρισης, αλλά επίσης έχει μακρά PFS και λειτουργικό σύστημα. Γι 'αυτό αναπτύσσονται δοκιμές στη θεραπεία πρώτης γραμμής. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτό το τρίδυμο δεν περιέχει κυτταροτοξικά στοχευμένα φάρμακα. Αυτό δείχνει ότι μπορεί έξυπνα να αναγνωρίσει μόρια όγκου και να παράγει σημαντικά κλινικά αποτελέσματα χωρίς να προκαλέσει μεγάλη τοξικότητα.
3) Ποια είναι η πρόοδος της ανοσοθεραπείας;
Για τους όγκους MSI-H, ο συνδυασμός nivolumab και ipilimumab έχει την ευκαιρία να λάβει θεραπεία πρώτης γραμμής, επειδή τα δεδομένα αποτελεσματικότητας φαίνεται πολύ πειστικά.
Για σταθερούς μικροδορυφορικούς όγκους, θα πρέπει να συνδυάσουμε ανοσοθεραπεία με τυπική χημειοθεραπεία-FOLFOX / bevacizumab σε συνδυασμό με το nivolumab.
