2022 Μαρτίου: Τα αιμοφόρα αγγεία υποτίθεται ότι συμπεριφέρονται σαν δέντρα, ρίχνοντας οξυγόνο στους ιστούς για να ανθίσουν και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να καθαρίσουν τις λοιμώξεις. Το δάσος, από την άλλη, μπορεί να πάει στραβά σε όγκους. Τα αγγεία διαστέλλονται γρήγορα και διογκώνονται και συστρέφονται σε έντονες γωνίες, καθιστώντας δύσκολη τη διάκριση μεταξύ φλεβών και αρτηριών. Αρχίζει να μοιάζει με ριζωμένο δάπεδο παρά με δάσος. Ένας γιατρός το περιέγραψε ως «ένα χαοτικό λαβύρινθο».
Το χάος είναι αρετή για τον καρκίνο. Αυτό το ριζικό δάπεδο προστατεύει τους συμπαγείς όγκους από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και έχει εμποδίσει τις μεγαλύτερες προσπάθειες των επιστημόνων φαρμάκων τα τελευταία χρόνια να σχεδιάσουν φάρμακα που θα διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα και θα το καθοδηγούν προς τους όγκους.
Οι ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, από την άλλη πλευρά, πιστεύουν ότι μπορεί να έχουν ανακαλύψει μια θεραπεία, ένα μέσο για την αναμόρφωση των αιμοφόρων αρτηριών. Οι ειδικοί πιστεύουν ότι εάν λειτουργήσει, θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο για θεραπείες CAR-T που στοχεύουν συμπαγείς όγκους, καθώς και να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα πιο παραδοσιακών τεχνικών όπως η ακτινοβολία και η χημειοθεραπεία.
«Είναι μια αρκετά καινοτόμος και πιθανώς ουσιαστική στρατηγική», είπε ο Πάτρικ Γουέν, νευροογκολόγος Dana-Farber που δεν συμμετείχε στη μελέτη. «Έκαναν εξαιρετική δουλειά. Αυτή είναι μια νέα προσέγγιση για τη βελτίωση ανοσοθεραπεία».
Το Avastin, ένα αντίσωμα κατά του VEGF που έγινε υπερπαραγωγή, έχει αποτύχει σταθερά να αυξήσει την επιβίωση σε διάφορους καρκίνους.
Οι επιστήμονες θα έπρεπε να εμβαθύνουν στο θέμα. Ο Fan έδειξε ότι μια διαδικασία γνωστή ως «μετασχηματισμός ενδοθηλιακών κυττάρων» αποτελεί μέρος του προβλήματος σε δύο δημοσιεύσεις που δημοσιεύθηκαν το 2018. Τα κύτταρα που επενδύουν τις αιμοφόρες αρτηρίες γύρω από τον όγκο αναπτύσσουν ιδιότητες που μοιάζουν με βλαστοκύτταρα, επιτρέποντάς τους να πολλαπλασιάζονται και να επεκτείνονται με τον ίδιο ρυθμό με τα βλαστοκύτταρα.
Ο Fan είπε στο Endpoints, «Υπάρχει ένας γενετικός επαναπρογραμματισμός». «Θα γίνουν πολύ πιο επιθετικοί».
Πώς έγινε όμως αυτός ο επαναπρογραμματισμός; Ο Φαν σκέφτηκε ότι αν μπορούσε να εντοπίσει το μονοπάτι, θα μπορούσε στη συνέχεια να δημιουργήσει μια τεχνική για να το μπλοκάρει. Ξεκίνησε χτυπώντας τις κινάσες, οι οποίες είναι κυτταρικοί κινητήρες που μπορούν να προάγουν την επιγενετική αλλαγή ή τον «επαναπρογραμματισμό», στα ενδοθηλιακά κύτταρα που απομονώθηκαν από ασθενείς με γλοιοβλάστωμα, ένα είδος επιθετικού καρκίνου του εγκεφάλου. Από τους 518, οι 35 απέφυγαν τη μεταμόρφωση, με την ΠΑΚ4 να έχει εξαιρετική απόδοση.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές έβαλαν όγκους σε ποντίκια, μερικά από τα οποία είχαν PAK4 και άλλα είχαν γενετικά αφαιρεθεί η κινάση: το 80% των ποντικών με έλλειψη PAK4 έζησε για 60 ημέρες, ενώ όλα τα ποντίκια άγριου τύπου πέθαναν μετά από 40 ημέρες. Τα Τ κύτταρα εισέβαλαν ευκολότερα στους όγκους σε ποντίκια με έλλειψη PAK4, σύμφωνα με τη μελέτη του Fan.
Ήταν μια τυχερή ανακάλυψη: πριν από μια δεκαετία, όταν οι αναστολείς κινάσης ήταν η μανία, οι φαρμακευτικές εταιρείες είχαν δημιουργήσει πολλούς αναστολείς PAK. Πολλοί είχαν εγκαταλειφθεί, αλλά η Karyopharm είχε εισέλθει πρόσφατα στη Φάση Ι με έναν αναστολέα PAK4.
Για να καθορίσουν εάν οι προγραμματιστές φαρμάκων θα μπορούσαν να επωφεληθούν από αυτήν την ανακάλυψη, ο Fan και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν Τ κύτταρα από ποντίκια και δημιούργησαν ένα CAR-T θεραπεία για την επίθεση του καρκίνου.
Τρία διαφορετικά σχήματα δόθηκαν στα ποντίκια. Επειδή η θεραπεία CAR-T δεν μπόρεσε να φτάσει στον όγκο μέσω των αρτηριών, δεν μπόρεσε να συρρικνωθεί από μόνη της το μέγεθος του όγκου. Από μόνο του, το φάρμακο Karyopharm δεν είχε κανένα αποτέλεσμα. Ωστόσο, μετά από πέντε ημέρες, κατάφεραν να συρρικνώσουν το μέγεθος του όγκου κατά 80%. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο Nature Cancer αυτή την εβδομάδα.
Ο Φαν παρατήρησε: «Είναι ένα πραγματικά εντυπωσιακό αποτέλεσμα». «Πιστεύω ότι παρακολουθούμε κάτι πολύ ασυνήθιστο».
Φυσικά, αυτό είναι μόνο σε ποντίκια, αλλά ο Fan έχει ήδη βρει ουσιαστικά στοιχεία για τη συμμετοχή του PAK4 στον καρκίνο. Ενώ ο Fan εργαζόταν ακόμη στο πείραμά του, μια δημοσίευση από την ομάδα του Antoni Ribas στο UCLA δημοσιεύθηκε στο Nature Cancer τον Δεκέμβριο, που αποδεικνύει ότι οι αναστολείς PAK4 μπορούν να βοηθήσουν τα Τ κύτταρα να διεισδύσουν γύρω από διάφορους συμπαγείς όγκους. Έδειξαν σε ποντίκια ότι ο ίδιος αναστολέας Karyopharm μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματα των αναστολέων PD-1, επιτρέποντας στα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα να φτάσουν στους όγκους πιο αποτελεσματικά.
