Juni 2022: Ifølge resultaterne af en undersøgelse, der for nylig blev offentliggjort af Stanford medicin hos mus er en kræftbehandling, der gør brug af en patients egne genetisk modificerede immunceller for at angribe kræftceller, sikrere og mere effektiv, når den kan slås til og fra med en oral medicin.
Den første behandling, som nu almindeligvis omtales som CAR-T-celleterapi, har vist bemærkelsesværdig succes med at bekæmpe en række forskellige blodkræftformer. Men på grund af det faktum, at nogle patienter har en immunreaktion på de manipulerede celler, som er potentielt dødelig, er CAR-T-terapi typisk kun forbeholdt brug, efter at andre behandlinger er blevet udforsket først.
Det har også haft en lavere succesrate ved behandling af patienter, der har solide tumorer, såsom dem, der findes i kræft i hjernen og knoglerne. Forskere mener, at det skyldes, at CAR-T-celler er modtagelige for at modtage en for stor mængde signalering, som får dem til at blive udmattede, før de kan udrydde solide tumorer. Derudover er det i modsætning til blodkræft vanskeligt at identificere molekylære mål på solide tumorer. Disse molekylære mål skal kun være til stede på cancerceller og ikke på normalt væv for at være effektive behandlingsmuligheder.
Forskerne ved Stanford fandt frem til en modificeret CAR-T-celleterapi, som de kalder SNIP CAR-T. Denne terapi aktiveres ved at tage en oral medicin mod hepatitis, som Food and Drug Administration allerede har givet grønt lys til brug hos mennesker. (SNIP CAR-T-cellerne er inaktive, hvis lægemidlet ikke administreres.)
De patienter, der er i risiko for at få en negativ reaktion på de genetisk modificerede celler, er beskyttet af en fejlsikker mekanisme kaldet evnen til at bruge medicin til at modulere cellernes aktivitetsniveau, efter at de er blevet reinfunderet i patienten. Forskerne opdagede også, at de modificerede CAR-T-celler var betydeligt mere effektive til at bekæmpe faste kræftformer hos laboratoriemus. De antager, at dette kan være tilfældet, fordi cellerne oplevede korte og gentagne hvileperioder, mens den daglige medicin blev metaboliseret i dyrenes kroppe.
Crystal Mackall, MD, familieprofessoren Ernest og Amelia Gallo samt en professor i pædiatri og medicin, udtalte, at de havde udviklet en "fjernstyret" CAR-T-terapi, der kunne tilpasses til hver enkelt patient. "Disse genetisk modificerede CAR-T-celler er ikke kun sikrere, men de er også mere kraftfulde og alsidige end de CAR-T-celler, der oprindeligt blev udviklet. Det er et ret højteknologisk system alt taget i betragtning.”
Mackall er undersøgelsens seniorforfatter, og den blev offentliggjort online den 27. april i tidsskriftet Cell. Den primære forfatter til undersøgelsen er Louai Labanieh, som er kandidatstuderende.
Ifølge Labanieh, "blev jeg overrasket over i hvilken grad SNIP CAR-T-cellerne var bedre end konventionel CAR-T-terapi." "SNIP CAR-T-celler helbredte fuldstændigt mus med solide tumorer i knoglerne og nervesystemet," i modsætning til den konventionelle CAR-T-behandling, som var en fuldstændig fiasko.
Fordi FDA allerede har givet sin velsignelse til den orale medicin, der stimulerer aktiviteten af SNIP CAR-T-cellerne, er forskerne optimistiske om, at de vil være i stand til at påbegynde kliniske forsøg med mennesker, der har solide tumorer inden for de næste 24 måneder.
At sætte immunceller i arbejde
CAR-T-celler er immunceller kaldet T-celler, som indsamles fra en patient og gensplejses i et laboratorium til at genkende og angribe kræftceller med et specifikt molekyle på deres overflader. Disse celler bruges derefter til at lave CAR-T-celler. CAR-T-celler kan derefter bruges til at behandle patienter. Derefter genindføres antigenerne i patienten for at bekæmpe sygdommen. Når receptoren på CAR-T-cellen binder sig til målet på kræftcellen, starter den en kædereaktion inde i CAR-T-cellen, der sender et signal til cellen om at dræbe kræftcellen.
Food and Drug Administration (FDA) gav indledende godkendelse til brugen af CAR-T-celleterapi i 2017 til behandling af akut lymfatisk leukæmi hos børn og unge voksne. Siden da er det også blevet godkendt til brug hos voksne, der lider af en række andre former for blodkræft, såsom myelomatose og nogle få forskellige slags lymfomer. CAR-T-celler, der genkender andre molekyler eller to molekylære mål i stedet for et, bliver i øjeblikket testet af forskere. Den oprindelige form for terapien retter sig mod et molekyle på overfladen af kræftcellerne kaldet CD19.
Labaniehs mål var at designe et CAR-T-system, der, når først cellerne var blevet transplanteret tilbage i patienten, nemt kunne overvåges og justeres. Han gjorde dette ved at introducere et viralt protein kendt som en protease i CAR-T-cellerne. CAR-T-receptoren, som er placeret på den cytoplasmatiske side af cellemembranen, spaltes af denne protease, som igen blokerer for signalkaskaden, der igangsætter cellernes dræbende aktivitet. Proteasen kan gøres inaktiv ved at bruge medicinen grazoprevir, som er godkendt til behandling af hepatitis C. Cellerne er i dvale, når stoffet ikke er til stede, men så snart det er der, bliver de aktive og begynder at eliminere kræft. celler fra kroppen.
I fravær af grazoprevir viste Labanieh og hans kolleger, at SNIP CAR-T-celler bliver inaktive i laboratoriemus. På den anden side var proteasen i stand til at blive hæmmet, og SNIP CAR-T-cellerne var i stand til at blive aktiveret, når grazoprevir blev administreret til musene oralt. I en musemodel af CAR-T-induceret dødelig toksicitet var mus, der blev behandlet med SNIP CAR-T-celler, i stand til at komme sig, efter at behandlingen med grazoprevir var afbrudt. Dette viste, at systemet har potentialet til at fungere som et sikrere alternativ for patienter end konventionel CAR-T-terapi.
Ifølge Labanieh har "tidligere bestræbelser på at skabe lægemiddelregulerbare CAR-T-celler givet systemer, der enten er meget kræsne eller utætte." Det er allerførste gang, vi har været i stand til at finjustere deres aktivitet i så specifik grad.
Derudover udtalte Mackall, at "når SNIP CAR-T-systemet med fuld dosis grazoprevir er tændt, er det på fuld kraft." "Og når først grazoprevir er væk, er der ikke mere behandling. Dette er ekstremt vigtigt for patienter, der lider af toksicitet. Vi har evnen til at stoppe cellerne i at reproducere, hvilket ville købe patienten lidt tid til at blive bedre. Størstedelen af de andre sikkerhedsafbrydere er beregnet til enten at eliminere CAR-T-cellerne helt eller slukke dem permanent. Det er muligt, at patienten kommer igennem behandlingen, men de vil ikke blive helbredt for deres kræftsygdom.
Behandling af solide tumorer
Da forskerne testede SNIP CAR-T-cellernes evne til at bekæmpe faste kræftformer hos musene, fandt de ud af, at de var meget mere effektive end konventionel CAR-T-terapi. I mange tilfælde var forskerne i stand til at helbrede mus, der havde en kræft i hjernen kendt som medulloblastom eller en kræft i knoglerne kendt som osteosarkom.
Uventet opdagede de også, at justering af dosis af grazoprevir gjorde CAR-T-cellerne mere diskriminerende, idet de rettede deres dræbende aktivitet mod cancerceller med høje niveauer af et målmolekyle, mens de skånede normalt væv med lavere niveauer af det samme molekyle. Dette var en vigtig opdagelse, fordi den forklarer, hvordan CAR-T-cellerne var i stand til at skelne mellem kræftceller og normalt væv. Ifølge forskerne har evnen til at konstruere CAR-T-celler til at genkende målmolekyler, der også er til stede på raske celler, potentialet til betydeligt at forbedre ens evne til at bekæmpe humane solide tumorer.
Mackall karakteriserede denne mulighed som "en virkelig attraktiv mulighed." "Hvis vi er i stand til at sænke aktiviteten af SNIP CAR-T-cellerne blot ved at justere dosis af grazoprevir, så vil vi være i stand til meget præcist at individualisere behandlingen for hver patient. Dette vil enten forhindre toksicitet eller drive CAR-T-cellerne til at dræbe kræftceller i stedet for normalt væv. Vi tror på, at denne behandling for kræft er af næste generation og vil revolutionere CAR-T-cellefeltet.
Andre forfattere fra Stanford omfatter Robbie Majzner, MD, en assisterende professor i pædiatri; postdoktorale lærde Dorota Klysz og Sean Yamada-Hunter, PhD; en seniorforsker ved navn Elena Sotillo, PhD; biovidenskabsforskere Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath og Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Denne undersøgelse blev muliggjort med finansiering fra National Institutes of Health (tilskud U54 CA232568-01, DP2 CA272092 og U01CA260852), National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, Virginia og DK Ludwig Fond for Kræftforskning, Kræftforskningsinstituttet, Tysk Kræfthjælp m.fl.
I forbindelse med undersøgelsen er Labanieh, Mackall, Majzner og Lin alle opført som medopfindere på et patent. Mackall er en af medstifterne af tre virksomheder, der i øjeblikket arbejder på at udvikle CAR-T-baserede behandlinger. Disse virksomheder er Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences og Link Cell Therapies. Labanieh er konsulent for Syncopation Life Sciences udover at være medstifter af virksomheden. Labanieh, Majzner, Sotillo og Weber er alle konsulenter for Lyell Immunopharma samt aktionærer i virksomheden.
For information klik link..
