Lungekræft problem
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of lungekræft are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Årsager til lungekræft
De vigtigste årsager til lungekræft omfatter rygning, miljøforurening, erhvervsmæssig eksponering, kronisk lungesygdom og genetisk modtagelighed. Blandt dem er rygning den første højrisikofaktor for forekomsten af lungekræft. Mere end 80 % af lungekræfttilfældene anses for at være forårsaget af rygning, og rygere er mere end 10 gange mere tilbøjelige til at udvikle lungekræft end ikke-rygere. Kvinder, der ikke ryger, vil have en 30% øget risiko for lungekræft, fordi deres mand ryger. Især "tre 20"-befolkningen, det vil sige folk, der har røget i mere end 20 år, folk, der er begyndt at ryge før de fyldte 20 år, og folk, der ryger mere end 20 cigaretter om dagen, er alle højrisikogrupper for lungekræft. På grund af et meget højt antal rygere i Indien, er forekomsten af lungekræft her meget høj.
Miljøfaktorer såsom rygning, erhvervsmæssig eksponering og miljøforurening vil have forskellig "patogenicitet" for mennesker med forskellig genetisk baggrund; for eksempel, nogle mennesker opfylder "tre 20"-betingelserne, men vil ikke få lungekræft, mens andre fik lungekræft. Kald genetisk denne forskel "genetisk modtagelighed".
Modtagelighed for lungekræft
Genetisk modtagelighed betyder, at den på grund af påvirkningen af genetiske faktorer eller en bestemt genetisk defekt har karakteristika af at være tilbøjelig til visse sygdomme. Som nævnt ovenfor, når forskellige mennesker ryger den samme mængde, udvikler nogle mennesker lungekræft, og nogle mennesker udvikler ikke lungekræft. Dette kan bestemmes af genetisk modtagelighed. Den genetiske modtagelighed for lungekræft er et andet vigtigt område inden for lungekræftforskning. Selvom de fleste af lungecancerne ikke er relateret til direkte genetiske faktorer bortset fra nogle familiære lungekræftformer, har forskere gennem forskningsmetoderne for genom-dækkende associationsanalyse fundet nogle gener og loci relateret til den genetiske modtagelighed af lungekræft.
Cytokrom P450-familien er et vigtigt oxidativt metabolisk enzym involveret i metabolismen af mange vigtige lægemidler. Flere medlemmer af dens familie, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 og CYP2A13, har flere steder på gener, der er forbundet med risikoen for lungekræft. Dette er relateret til den metaboliske kapacitet af kemikalier, der bringes ind i kroppen, såsom rygning og miljøforurenende stoffer: mennesker med dårlig metabolisk kapacitet kan være mere tilbøjelige til at akkumulere stoffer såsom polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH), som kan forårsage skade på lungevæv.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Selvfølgelig er der stadig mange undersøgelser om genetisk modtagelighed relateret til lungekræft, og her er blot nogle få. Det menes, at med uddybningen af forskningen vil flere lungekræftfølsomhedsgener blive identificeret, og forholdet mellem disse følsomme steder og den eventuelle lungekræft vil også gradvist blive afsløret.
Præcisionsmedicin til lungekræft
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og dens familiemedlemmer spiller en vigtig kræftfremkaldende rolle ved at regulere celleproliferation, apoptose, migration og tumorangiogenese. Ændringer i EGFR-signalmolekyler involverer forekomst og udvikling af forskellige maligne tumorer. Selvom mekanismen, hvorved EGFR-mutationer forårsager cancer, ikke er fuldt ud forstået, er det klart, at EGFR-mutationer kan øge tyrosinproteinkinaseaktivitet.
I USA og Asien har omkring 10% og 35% af patienter med ikke-småcellet lungekræft EGFR-mutationer. Disse mutationer forekommer for det meste i exon 18-21, hvoraf omkring 90 % af mutationerne er exon 19 deletioner eller exoner. Son 21 L858R punktmutation. Disse mutationer øger EGFR-kinaseaktivitet, hvilket fører til aktivering af nedstrøms signalveje. I de fleste tilfælde er EGFR-mutationer ofte ledsaget af andre typer mutationer eller omlejringer, såsom KRAS-mutationer og ALK-omlejringer.
På nuværende tidspunkt er de molekylære målrettede lægemidler udviklet til EGFR hovedsageligt opdelt i to kategorier: 1. Småmolekylære tyrosinkinasehæmmere (TKI), såsom gefitinib og erlotinib, og icotinib uafhængigt udviklet i Kina. De tre kan hæmme aktiviteten af tyrosinkinase i EGFR intracellulært domæne; 2. Monoklonale antistoflægemidler (mAb), såsom cetuximab og panitumumab, som begge binder til det ekstracellulære domæne af EGFR, blokering afhænger af EGFR-aktivering af liganden. Ovennævnte lægemidler blokerer EGFR-medierede intracellulære signalveje gennem henholdsvis intracellulære og ekstracellulære veje, og hæmmer derved tumorcellevækst og migration, fremmer tumorcelleapoptose og øger kemoterapifølsomheden.
KRADSE
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkom virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras-protein er også en nøgleregulator i nedstrøms for EGFR-signalvejen. Efter mutation af K-ras-genet er det altid i en aktiveret tilstand, så det påvirkes ikke af opstrømssignalet fra EGFR. I denne tilstand er behandling med EGFR-målrettede lægemidler ugyldig. Den mest almindelige måde for kræftfremkaldende mutationer i K-ras-genet er punktmutationer ved kodon 12, 13 og 61 ved N-terminalen, og kodon 12-mutationer er de mest almindelige.
BROR
BRAF (murine sarcoma filter toxin (v-raf) carcinogen homolog B1) er en genloca
ted nedstrøms for KRAS i EGFR-signalvejen og koder for serin/threonin-proteinkinasen i MAPK-vejen. Enzymet transducerer signalet fra RAS til MEK1/2, og er dermed med til at regulere forskellige biologiske hændelser i cellen.
Forskergrupper i ind- og udland har rapporteret, at BRAF har forskellige andele af mutationer i lungekræft. Disse mutationer forekom hovedsageligt i aktiveringsregionen af exon 15, og omkring 92% af dem var lokaliseret ved nukleotid 1799 (T-mutation til A), hvilket resulterede i substitution af glutaminsyre (V600E) for den kodede valin. Denne mutation kan få patienter til at udvikle resistens over for antistoflægemidler såsom cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanom, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lymfom kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Kliniske forsøg har vist, at efter brug af ceritinib hos 180 patienter med ALK-fusioneret ikke-småcellet lungecancer, havde 60 % af patienterne effektive lægemiddelreaktioner, hvoraf 121 patienter, der tidligere havde fået crizotinib, havde en responsrate på 55.4 %, 59 patienter, der ikke har modtaget nogen behandling, har en responsrate på 69.5 %. PD-L1 PDCD1 (Progammed celledød1, PD1) gen koder for et immunoglobulinsuperfamilie type I transmembrant glycoprotein, som er forbundet med dets ligander PD-L1, PD- Kombinationen af L2 har en hæmmende effekt på aktiveringen af lymfocytter, medierer det negative regulatoriske signal af aptoptose-celle-antistoffer og T-cellers anti- apoptose-respons. PD1 kan også kontrollere de antigenspecifikke T-celler i lymfeknuder ved at regulere Bcl-2-genet. Akkumulering. Det spiller en specifik regulerende rolle i tumorgenese, virusinfektioner og autoimmune sygdomme. PD1 og dets ligand PD-L1 tilhører det co-stimulerende molekyle af B7-familien. Dette molekyle har en bred vævsekspressionsprofil og høj ekspression på nogle tumorcellelinjer. Mange undersøgelser har vist, at det er relateret til tumorers immunflugtsmekanisme. Signalvejen medieret af PD1 og dens ligand PD-L1 er ved at blive en af metoderne til klinisk sygdomsbehandling gennem immunologisk intervention.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, ovariecancer, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunterapi. Dette er langt den mest succesrige immunterapistrategi af alle typer tumorer med en vedvarende tumorresponsrate på 10-15 %.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to brystcancer targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Forebyggelse af lungekræft
For at forebygge lungekræft videnskabeligt bør der udover at nægte aktiv og passiv rygning, være opmærksom på og aktivt behandle kroniske lungesygdomme, reducere indendørs og udendørs luftforurening og opretholde ventilation efter ventilation, gennemføres regelmæssige medicinske screeninger hvert år. Populariteten af dette har spillet en vigtig rolle i den tidlige opdagelse af lungekræft. For almindelige mennesker vil det at forstå deres genetiske baggrund og være selvbevidst give en garanti for et sundt liv.
