Immunterapi og kræftbehandling
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Prognosen for fremskreden gastrisk cancer er dårlig, og mindre end 10-15 % af metastaserende patienter kan overleve i mere end 2 år. Trastuzumab og ramoluzumab til andenlinjebehandling af HER2-positive mavekræftpatienter kan forbedre den samlede overlevelse en smule. Fordi der er mange eksempler på fejl i terapeutiske lægemidler inden for mavekræft, ser det ud til, at disse lægemidler har haft ringe succes. I denne udfordrende aktuelle status for avanceret gastrisk cancerbehandling viste Keynote-012-undersøgelsen udført af professor Kei Muro og kolleger indledningsvis positive resultater, hvilket indikerer, at PD-L1-hæmmere har potentiel terapeutisk værdi ved fremskreden mavekræft.
Resultaterne af Keynote-012-undersøgelsen er overraskende
I Keynote-012-studiet modtog PD-L1-positive patienter med fremskreden mavekræft anti-PD-1-antistoffet pembrolizumab indtil sygdomsprogression eller uacceptable bivirkninger. Undersøgelsen screenede i alt 162 patienter med fremskreden gastrisk cancer, hvoraf 65 (40%) var positive for PD-L1-ekspression, og endelig blev 39 (24%) patienter indskrevet i dette internationale multicenter fase 1B-studie. Spændende nok oplevede 17 af de 32 patienter (53%) tumorregression; 8 af 36 (22%) patienter med evaluerbar effekt havde bekræftet delvis remission. Denne remissionsrate er i overensstemmelse med resultaterne af immunterapiforsøg i andre kræftformer, med en median responstid på 40 uger, og 4 ud af 36 patienter (11%) med sygdomsremission viste ikke sygdomsprogression på rapporteringstidspunktet. Som forventet oplevede 9 patienter (23%) immunrelaterede bivirkninger. Ingen patienter afbrød behandlingen på grund af immunrelaterede bivirkninger. Sammenlignet med 11% til 30% af patienterne i andenlinje-kemoterapi-forsøget var resultaterne meget overraskende. I lyset af det faktum, at overlevelsesresultaterne fra nylige internationale kliniske forsøg med mavekræft er påvirket af regionale forskelle, beviste Kei Muro og kolleger yderligere, at overlevelsen for asiatiske og ikke-asiatiske patienter i Keynote-012-studiet er ens.
Kan ekspressionen af PD-L1 forudsige effektiviteten af immunterapi?
Keynote-012 testscreening bruger immunhistokemi til at påvise ekspressionen af PD-L1. Patienter med tumorceller, immunceller eller disse to cellemasser skal udtrykke mindst 1 % af PD-L1 for at være berettiget til forsøget. Forfatteren revurderede derefter status for PD-L1 ved hjælp af forskellige assays. Resultaterne af det andet assay indikerer, at ekspressionen af PD-L1 i immunceller, ikke tumorceller, er forbundet med effektiviteten af pembrolizumab i mavekræft. For det andet havde 8 af 35 biopsiprøver, der kunne evalueres, et negativt PD-L1-resultat. Disse resultater demonstrerer kompleksiteten af PD-L1-analyse generelt, især evalueringen af biomarkører for mavekræft. Denne afvigelse kan skyldes dynamiske ændringer i PD-L1-ekspression efter behandling, forskelle i evalueringsmetoder og heterogenitet af gastrisk cancer. Derfor er det uklart, om nogle patienter med tilsyneladende PD-L1-negative patienter, som modtog anti-PD1-lægemiddelbehandling for sygdomsremission, i tidligere kliniske forsøg uden biomarkørscreening var relateret til heterogeniteten af biomarkørekspression, eller om der er en reel sammenhæng mellem biomarkører og effektivitet. Yderligere forskning er nødvendig
Den bedste metode til at evaluere PD-L1-ekspression og om det er en sand og effektiv prædiktiv biomarkør i mavekræftimmunterapi. Forfatterne rapporterer også de foreløbige resultater af interferon gamma-genekspression som en biomarkør for primær vævslæsion uafhængig forudsigelse. Hvis dette resultat bekræftes, kan det hjælpe med at undgå nogle immunhistokemi-relaterede problemer i fremtiden.
Spørgsmål, der kræver yderligere overvejelse
Selvfølgelig har en lille prøvetest som Keynote-012 uundgåeligt nogle problemer. For det første er det uklart, om der er en interaktion mellem den tidligere kemoterapi og effekten af pembrolizumab. Selvom nogle responderende patienter kun havde modtaget førstelinje eller mindre kemoterapi før pembrolizumab, havde de fleste (63 %) responderende patienter modtaget andenlinje eller mere antitumorbehandling. Desuden er Keynote-012 en lille prøve af indledende kliniske forsøg og kan ikke inkluderes i de fleste patienter med fremskreden gastrisk cancer med kort overlevelse, hvilket kan give immunterapi-relaterede relativt langsomme responsrater og lejlighedsvise falskheder.
Resultaterne af fremskridt er næppe overbevisende. Adskillige igangværende kliniske forsøg forsøger at bestemme det optimale tidsvindue for immunterapi for mavekræftpatienter. For det andet burde patienter med mavekræft med ustabile mikrosomer i teorien være mere egnede til immunterapi, og
I Keynote-012-studiet reagerede kun halvdelen af patienterne med mikrosatellitinstabilitet behandlet med pembrolizumab. Denne undertype af mavekræft udgør 22% af de samlede mavekræftpatienter og er værdig til yderligere undersøgelse. Endelig skal parametrene, der evaluerer de positive resultater af dette kliniske forsøg med immunterapi mod mavekræft, også overvejes nøje. Andelen af patienter, der oplevede sygdomsremission i Keynote-012-studiet, var mindre end i RAINBOW-studiet med paclitaxel og kombineret ramolizumab. Faktisk er Keynote-012-testen negativ ud fra en rent statistisk definition. Patienter, der reagerede på behandlingen, viste ikke signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. I fremtiden skal igangværende kliniske forsøg også være opmærksomme på disse problemer.
Kliniske forsøg relateret til anti-CTLA-4- og anti-PD-1-behandlinger har været meget vellykkede ved melanom. Til sammenligning synes resultaterne af Keynote-012-forsøget at være lidt optimistiske. Imidlertid er den årlige dødelighed for mavekræft på verdensplan tre gange højere end for malignt melanom, så resultaterne af denne undersøgelse er stadig meget vigtige. For de fleste gastriske cancerpatienter, som mangler effektive behandlinger, er de nuværende resultater et spændende første skridt mod at opnå langsigtet remission af sygdommen.I de senere år er populariteten af immunterapi inden for onkologi fortsat stigende. Lancet Oncol offentliggjorde de foreløbige resultater af Keynote-012-studiet, der evaluerer effektiviteten af lungekræftpatienter pLem1-patienter, som tiltrækker kræftpatienter pLem3-XNUMX, som tiltrækker kræftpatienter i maj XNUMX. ed en masse opmærksomhed. Professor Elizabeth C Smyth fra Royal Marsden Hospital i England fortolkede undersøgelsen, som kan bringe os nogle tanker og inspiration.
Prognosen for fremskreden gastrisk cancer er dårlig, og mindre end 10-15 % af metastaserende patienter kan overleve i mere end 2 år. Trastuzumab og ramoluzumab til andenlinjebehandling af HER2-positive mavekræftpatienter kan forbedre den samlede overlevelse en smule. Fordi der er mange eksempler på fejl i terapeutiske lægemidler inden for mavekræft, ser det ud til, at disse lægemidler har haft ringe succes. I denne udfordrende aktuelle status for avanceret gastrisk cancerbehandling viste Keynote-012-undersøgelsen udført af professor Kei Muro og kolleger indledningsvis positive resultater, hvilket indikerer, at PD-L1-hæmmere har potentiel terapeutisk værdi ved fremskreden mavekræft.
Resultaterne af Keynote-012-undersøgelsen er overraskende
I Keynote-012-studiet modtog PD-L1-positive patienter med fremskreden mavekræft anti-PD-1-antistoffet pembrolizumab indtil sygdomsprogression eller uacceptable bivirkninger. Undersøgelsen screenede i alt 162 patienter med fremskreden gastrisk cancer, hvoraf 65 (40%) var positive for PD-L1-ekspression, og endelig blev 39 (24%) patienter indskrevet i dette internationale multicenter fase 1B-studie. Spændende nok oplevede 17 af de 32 patienter (53%) tumorregression; 8 af 36 (22%) patienter med evaluerbar effekt havde bekræftet delvis remission. Denne remissionsrate er i overensstemmelse med resultaterne af immunterapiforsøg i andre kræftformer, med en median responstid på 40 uger, og 4 ud af 36 patienter (11%) med sygdomsremission viste ikke sygdomsprogression på rapporteringstidspunktet. Som forventet oplevede 9 patienter (23%) immunrelaterede bivirkninger. Ingen patienter afbrød behandlingen på grund af immunrelaterede bivirkninger. Sammenlignet med 11% til 30% af patienterne i andenlinje-kemoterapi-forsøget var resultaterne meget overraskende. I lyset af det faktum, at overlevelsesresultaterne fra nylige internationale kliniske forsøg med mavekræft er påvirket af regionale forskelle, beviste Kei Muro og kolleger yderligere, at overlevelsen for asiatiske og ikke-asiatiske patienter i Keynote-012-studiet er ens.
Kan ekspressionen af PD-L1 forudsige effektiviteten af immunterapi?
Keynote-012 testscreening bruger immunhistokemi til at påvise ekspressionen af PD-L1. Patienter med tumorceller, immunceller eller disse to cellemasser skal udtrykke mindst 1 % af PD-L1 for at være berettiget til forsøget. Forfatteren revurderede derefter status for PD-L1 ved hjælp af forskellige assays. Resultaterne af det andet assay indikerer, at ekspressionen af PD-L1 i immunceller, ikke tumorceller, er forbundet med effektiviteten af pembrolizumab i mavekræft. For det andet havde 8 af 35 biopsiprøver, der kunne evalueres, et negativt PD-L1-resultat. Disse resultater demonstrerer kompleksiteten af PD-L1-analyse generelt, især evalueringen af biomarkører for mavekræft. Denne afvigelse kan skyldes dynamiske ændringer i PD-L1-ekspression efter behandling, forskelle i evalueringsmetoder og heterogenitet af gastrisk cancer. Derfor er det uklart, om nogle patienter med tilsyneladende PD-L1-negative patienter, som modtog anti-PD1-lægemiddelbehandling for sygdomsremission, i tidligere kliniske forsøg uden biomarkørscreening var relateret til heterogeniteten af biomarkørekspression, eller om der er en reel sammenhæng mellem biomarkører og effektivitet. Yderligere forskning er nødvendig
Den bedste metode til at evaluere PD-L1-ekspression og om det er en sand og effektiv prædiktiv biomarkør i mavekræftimmunterapi. Forfatterne rapporterer også de foreløbige resultater af interferon gamma-genekspression som en biomarkør for primær vævslæsion uafhængig forudsigelse. Hvis dette resultat bekræftes, kan det hjælpe med at undgå nogle immunhistokemi-relaterede problemer i fremtiden.
Spørgsmål, der kræver yderligere overvejelse
Selvfølgelig har en lille prøvetest som Keynote-012 uundgåeligt nogle problemer. For det første er det uklart, om der er en interaktion mellem den tidligere kemoterapi og effekten af pembrolizumab. Selvom nogle responderende patienter kun havde modtaget førstelinje eller mindre kemoterapi før pembrolizumab, havde de fleste (63 %) responderende patienter modtaget andenlinje eller mere antitumorbehandling. Desuden er Keynote-012 en lille prøve af indledende kliniske forsøg og kan ikke inkluderes i de fleste patienter med fremskreden gastrisk cancer med kort overlevelse, hvilket kan give immunterapi-relaterede relativt langsomme responsrater og lejlighedsvise falskheder.
Resultaterne af fremskridt er næppe overbevisende. Adskillige igangværende kliniske forsøg forsøger at bestemme det optimale tidsvindue for immunterapi for mavekræftpatienter. For det andet burde patienter med mavekræft med ustabile mikrosomer i teorien være mere egnede til immunterapi, og
I Keynote-012-studiet reagerede kun halvdelen af patienterne med mikrosatellitinstabilitet behandlet med pembrolizumab. Denne undertype af mavekræft udgør 22% af de samlede mavekræftpatienter og er værdig til yderligere undersøgelse. Endelig skal parametrene, der evaluerer de positive resultater af dette kliniske forsøg med immunterapi mod mavekræft, også overvejes nøje. Andelen af patienter, der oplevede sygdomsremission i Keynote-012-studiet, var mindre end i RAINBOW-studiet med paclitaxel og kombineret ramolizumab. Faktisk er Keynote-012-testen negativ ud fra en rent statistisk definition. Patienter, der reagerede på behandlingen, viste ikke signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. I fremtiden skal igangværende kliniske forsøg også være opmærksomme på disse problemer.
Kliniske forsøg relateret til anti-CTLA-4- og anti-PD-1-behandlinger har været meget vellykkede ved melanom. Til sammenligning synes resultaterne af Keynote-012-forsøget at være lidt optimistiske. Imidlertid er den årlige dødelighed for mavekræft på verdensplan tre gange højere end for malignt melanom, så resultaterne af denne undersøgelse er stadig meget vigtige. For de fleste mavekræftpatienter, som mangler effektive behandlinger, er de nuværende resultater et spændende første skridt mod at opnå langsigtet remission af sygdommen.
