Leverkræft
Leverkræft er i øjeblikket den femte hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald i verden. Det nuværende første-line systemiske behandlingsmiddel er hovedsageligt sorafenib, men forlænger normalt kun den samlede overlevelse på 3 måneder og har alvorlige bivirkninger.
I 2010 var immunterapi første gang vellykket ved melanom. Siden da har det været rettet mod det immunsuppressive molekyle PD-1, programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) og cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA -4). Monoklonale antistoffer er blevet godkendt til at opstille den ene efter den anden og bryde gennem fæstningen af forskellige solide tumorer og bringer enorme overlevelsesfordele til patienter med fremskreden cancer, herunder hepatocellulært karcinom.
For eksempel viser data fra stadium I/II immun checkpoint-hæmmere af fremskreden hepatocellulært karcinom, at den varige objektive responsrate for første- og andenlinjebrug er omkring 20 %. Kliniske studier af anti-PD-1 / anti-PD-L1 i kombination med andre checkpoint-molekyler er også i gang. Ud over immuncheckpoint-hæmmere er andre strategier til brug af immunsystemet, herunder CAR-T-celle NK-celleterapi og peptidvacciner mod hepatocellulære carcinomantigener, også gået ind i fase I/II-studier. Nedenfor vil vi systematisk gøre status for alle.
Immunkontrolhæmmer
PD-1 og PD-L1 / PD-L2
Immunkontrolpunkter er T-celleoverflademolekyler, der kan undertrykke eller stimulere immunsystemet. Det er vigtigt, at de er ansvarlige for at opretholde deres egen tolerance og forhindre unødvendige eller overdrevne immunresponser.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced leverkræft som er resistente over for NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunterapi drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Adskillige kliniske forsøg med anden anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunterapi er i øjeblikket undervejs. (Keynote-240, NCT02702401 og Keynote-394, NCT03062358) er to fase III kliniske forsøg, der sammenligner keytruda som en andenlinjebehandling til fremskredne HCC-patienter med placebo.
Derudover evalueres flere nye immuncheckpoint-hæmmere Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) og durvalumab (anti-PD-L1) i øjeblikket som andenlinjebehandlingsresponsrater.
CTLA-4
CTLA-4 er en CD28-homolog udtrykt på aktiverede T-celler. Det undertrykker T-celleaktivering ved at konkurrere om sin ligand B7-1's CD28, som transmitterer et immunstimulerende signal og igen leverer et hæmmende signal til T-celler.
tremelimumab (tisimumab) er det eneste anti-CTLA-4-antistof, der er testet som monoterapi eller kombinationsterapi i behandlingen af fremskreden HCC. Et lille klinisk pilotforsøg med 20 viræmipatienter med hepatitis C-virus (HCV)-relateret HCC viste, at ikke kun den delvise responsrate af antitumoraktivitet var 17.6 %, men viste også antiviral aktivitet og signifikant viral load Down.
Andre hæmmende checkpoints og immun checkpoints
Ud over PD-1/PD-L1 og CTLA-4 er der andre hæmmende receptorer, herunder T-celle immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) og lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG-3). Forsøg, der kombinerer anti-PD-1/anti-PD-L1-terapi med lægemidler rettet mod TIM-3 (NCT03099109) og LAG-3 (NCT03005782 og NCT01968109) er allerede i gang.
Kombineret immunterapistrategi for fremskreden leverkræft
Selv om responsraten for enkeltstofbehandling med immuncheckpoint-hæmmere langt har oversteget responsraten for sorafenib, men samlet set er den stadig meget lav (<20%). Derfor fortsætter vi i klinikken med at udforske strategier for at maksimere patientens respons. For eksempel kombinationen af immun checkpoint hæmmere med andre checkpoint hæmmere, små molekyle kinase hæmmere, andre systemiske og lokale behandlinger.
Et fase I/II-forsøg med kombination af devarumab (durvalumab) og temlimumab (tremelimumab) til fremskreden levercancer viste en responsrate på 20 % uden nogen alvorlige bivirkninger. Et fase III studie (NCT03298451) af denne kombination til førstelinjebehandling er i øjeblikket ved at blive rekrutteret.
Synergien mellem immun checkpoint-hæmmere og lokale terapier (herunder ablation, strålebehandling og transarteriel kemoembolisering (TACE)) undersøges også. Tumorer med lav mutationsbelastning og færre nye antigener er generelt mindre immunogene og har ingen/lav respons (eller primær resistens) over for checkpoint-hæmmere. Lokal behandling og strålebehandling fremkalder inflammation og producerer nye antigener, der frigives til blodbanen. Derfor forventes kombinationen af checkpoint-hæmmere og lokalområdeterapi at øge følsomheden over for checkpoint-hæmmere.
I et foreløbigt studie med 32 patienter blev temlimumab (tremelimumab) brugt i kombination med radiofrekvensablation eller TACE. Partielle reaktioner ses hos op til 25 % af patienterne.
Global Oncologist Networks medicinske afdeling lister de aktuelle kliniske forsøg med immunterapi checkpoint-hæmmer monoterapi og kombinationsterapi i følgende tabel til din reference. De, der ønsker at deltage, kan ringe til medicinsk afdeling for en foreløbig vurdering.
Immuncelleterapi
CAR-T CELLETERAPI
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK-cellebehandling
NK (naturlig dræbercelle, NK) er den immuncelle med den stærkeste anti-kræft effekt. Det mest kraftfulde sted er, at det direkte og hurtigt kan fremme fremmedlegemer (virale og bakterielle infektioner) uden processen med antigenpræsentation og uden andre mennesker rapporterer. Celler, kræftceller, senescentceller osv.)
NK-celler, som "Molecular Patrol", patruljerer blodbanen. Når de først finder fremmede celler eller mutante celler, der har mistet deres selvidentifikation (kaldet MHC), sender NK-cellens receptor straks et signal og skynder sig til målcellemembranen. Det vil sige, at NK-cellerne skal være i frontlinjen af slaget. Det frigiver giftige partikler til det, opløser hurtigt målcellerne og får kræftcellerne til at dø inden for 5 minutter.
Det skal bemærkes, at NK-celler, som kernedelen af immunsystemet, er de mest værdifulde medfødte immunceller i den menneskelige krop, men de er meget sjældne i humant perifert blod, der kun tegner sig for 5% -10% af lymfocytterne. Celler tegner sig for 30-50% af lymfocytterne i leveren af den menneskelige lever. Sammenlignet med cirkulerende NK-celler har NK-celler i leveren unikke fænotypiske egenskaber og funktionelle karakteristika, der viser højere cytotoksicitet over for tumorceller. Under forekomsten af leverkræft reduceres andelen af NK-celler og funktionen af cytokin (interferon-γ) produktion og cytotoksisk aktivitet. Derfor kan terapier, der reaktiverer NK-celler og bruger dem til at angribe tumorer inkl
ude kemoimmunoterapi og adoptiv transplantation af NK-celler. Der er i øjeblikket 7 fase I/II kliniske forsøg, der undersøger NK-celle-baseret immunterapi hos HCC-patienter, hvoraf de fleste vedtager adoptiv overførsel af autologe eller allogene NK-celler.
Peptidvaccine
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Et foreløbigt fase I-studie af 33 patienter med fremskreden HCC ved brug af GPC3-peptidvaccinen viste, at vaccinen var veltolereret, 1 patient havde delvis remission (3%), og 19 patienter havde stabil sygdom efter 2 måneder (58%). Halvfems procent af patienterne udviklede et cytotoksisk T-lymfocytrespons efter induktion med en specifik GPC3-vaccine, som var forbundet med den samlede overlevelse. Kombinationsbrugen af GPC3-peptidvaccine og andre terapier undersøges i øjeblikket yderligere.
Ord for leverkræftpatienter
Vi er trådt ind i en ny æra i behandlingen af hepatocellulært karcinom, hvor strategier baseret på immune checkpoint-hæmmere snart vil blive grundlaget, enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere og kinasehæmmere. Derudover har ny forskning og udvikling af immunterapi også bragt mere håb og behandlingsmuligheder til avancerede patienter. Fordi der er for mange kliniske forsøg, er det umuligt at introducere dem én efter én i denne artikel.
