Immunterapi bruger lægemidler til at hjælpe kroppens eget immunsystem bedre at genkende og ødelægge kræftceller. Immunterapi kan bruges til at behandle patienter med fremskreden kolorektal cancer.
Immunkontrolhæmmer
En vigtig del af immunsystemet er dets evne til at beskytte sig selv mod at angribe kroppens normale celler. Til dette bruger den "checkpoint"-proteiner på immunceller, der fungerer som kontakter, der skal tændes (eller slukkes) for at starte immunresponset.
Kræftceller bruger nogle gange disse kontrolpunkter til at forhindre immunsystemet i at angribe dem. Lægemidler rettet mod disse kontrolpunkter har dog store perspektiver som kræftbehandlingsmetoder.
Lægemidler kaldet checkpoint-hæmmere kan bruges til mennesker, hvis kolorektale cancerceller er testet positive for specifikke genetiske ændringer, såsom høje niveauer af mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), eller en af typerne af mismatch repair (MMR) Genetiske ændringer.
Disse lægemidler bruges til mennesker, hvis kræft stadig vokser efter kemoterapi. De kan også bruges til at behandle mennesker, hvis kræft ikke kan fjernes kirurgisk, tilbagefald efter behandling (tilbagefald) eller har spredt sig til andre dele af kroppen (metastase).
Godkendte immunterapilægemidler
PD-1 hæmmer godkendt
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) og nivolumab (Nivolumab, Opdivo) er lægemidler, der retter sig mod PD-1, et protein på celler i immunsystemet kaldet T-celler, som normalt hjælper med at forhindre disse celler i at angribe andre celler i kroppen. Ved at blokere PD-1 kan disse lægemidler forbedre immunresponset på kræftceller.
Den 24. maj 2017 godkendte det amerikanske FDA PD-1-hæmmeren pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) til behandling af solide tumorpatienter med mikrosatellit højst ustabile (MSI-H) / mismatch reparationsdefekter (dMMR). Tumortyperne dækker over 15 forskellige maligne tumorer, herunder kræft i tyktarms- og endetarmsceller, og småcellet tyktarmskræft.
Den 2. august 2017 godkendte US Food and Drug Administration (FDA) nivolumab (Navumab, Opdivo) til behandling af fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan. Mikrosatellit med meget ustabil (MSI -H) Behandling af metastatisk kolorektal cancer hos voksne eller børn (≥12 år) eller mismatch reparationsdefekter (dMMR).
CTLA-4-hæmmer godkendt
Ipilimumab (Yervoy) er et andet lægemiddel, der kan forbedre immunresponset. Det kan ikke bruges alene. Det skal kombineres med nivolumab, som blokerer CTLA-4, som er et andet protein på T-celler.
Det vellykkede tilfælde af MSI-High (MSI-High) mCRC er den fælles brug af nivolumab og ipilimumab, som blev evalueret i fase II CheckMate142-studiet. Kombinationsterapien viste en ORR (objektiv responsrate) på 49 %, og 5 ud af 119 patienter havde CR (komplet respons) og 53 PR (delvis respons). De fleste patienter (n = 82) havde tidligere fået fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan. Hos disse patienter var ORR 46%, 3 CR'er og 35 PR'er.
Ifølge CheckMate-142-data godkendte FDA kombinationen (Nivolumab + Ipilimumab) til behandling af voksne og pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre, herunder mCRC-patienter med MSI-H eller mismatch reparationsdefekter (dMMR). Disse patienter udviklede sig efter behandling med fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan.
Fortolkning af anvendelsen af MSI / dMMR i kolorektal terapi
MSI refererer til tabet af mismatch reparationsgener forårsaget af DNA-methylering eller genmutationer, hvilket resulterer i ændringer i længden af mikrosatellitgentagelsessekvenser. Undersøgelsen viste, at MSI-H er en vigtig biomarkør for tumorer, der er egnede til immunterapi.
MSI er mikrosatellit-ustabilitet, MMR (mismatch repair) refererer til genmismatch reparationsfunktion. Det humane fejlparringsreparationsgen (MMR-gen) kan udtrykke det tilsvarende fejlparringsreparationsprotein efter transkription og translation. Hvis tabet af ekspression af et hvilket som helst MMR-protein kan forårsage defekter i cellens mismatch reparationsfunktion, vil basemismatchet i processen med DNA-replikation Tabet af reparationsfunktion fører til akkumulering, hvilket fører til forekomsten af mikrosatellit-instabilitet (MSI). Omkring 15 % af kolorektale cancere er forårsaget af MSI-vejen.
PCR kan bruges til at påvise længden af mikrosatellitsteder (mikrosatellitter er tandemgentagelser af korte DNA-sekvenser i genomet af eukaryoter) i tumorcelle-DNA og derefter sammenlignet med det tilsvarende normale celle-DNA. Med populariseringen og anvendelsen af NGS (Second Generation Sequencing) kan udover traditionel immunhistokemi og PCR-detektion også detekteres mikrosatellitstatus på NGS-platformen. For at forstå de autoritative NGS-genetiske testinstitutioner i ind- og udland, kontakt venligst 400-626-9916.
Derudover kan tumorprøver (inklusive kirurgiske prøver og punkturprøver) også bruges til immunhistokemisk påvisning af fire mismatchede gener, herunder: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2. Så længe nogen af disse fire proteiner mangler, tilhører tumoren dMMR, som er en defekt i fejlparringsreparationsfunktionen. Hvis alle fire proteiner er positivt udtrykt, og tumoren er pMMR, er fejlparringsreparationsfunktionen fuldstændig.
Genetisk test MSI rapport analyse
Det følgende billede viser en patient fra Global Oncologist Network, som blev fundet at have MSI-H efter MSI-test af et indenlandsk gentestfirma (400-626-9916). Denne patient er meget heldig og velegnet til immunterapi.
En anden patient på Global Oncologist Network blev testet positivt af det amerikanske Keruis Gene (400-626-9916), og alle fire proteiner var positive (positive), hvilket betyder, at patienten var pMMR, og ikke var egnet til ovennævnte godkendte immunterapi.
Fortolkningen af de endelige testresultater kan opdeles i MSS (mikrosatellitstabilitet), MSI-L (mikrosatellitlav ustabilitet) og MSI-H (mikrosatellithøj ustabilitet). Generelt svarer dMMR til MSI-H, og pMMR svarer til MSS og MSI-L.
Forholdsregler for brug af PD-1-hæmmere
- Disse lægemidler gives som intravenøse (IV) infusioner hver 2. eller 3. uge.
- Bivirkninger af disse lægemidler omfatter træthed, hoste, kvalme, kløe, udslæt, appetitløshed, forstoppelse, ledsmerter og diarré.
- Andre mere alvorlige bivirkninger forekommer sjældnere. Af og til kan immunsystemet angribe andre dele, hvilket muligvis kan forårsage alvorlige eller livstruende problemer i lunger, tarme, lever, hormonproducerende kirtler, nyrer eller andre organer.
- Under infusion skal patientens fysiske tilstand overvåges i realtid.
Ipilimumab medicin forholdsregler
- Denne medicin bruges sammen med nivolumab (Opdivo) til behandling af tyktarmskræft, men den kan ikke bruges alene. Det administreres som intravenøs (IV) infusion, sædvanligvis hver 3. uge i 4 behandlingscyklusser.
- De mest almindelige bivirkninger af denne medicin omfatter træthed, diarré, udslæt og kløe.
- Når du bruger dette lægemiddel, ser alvorlige bivirkninger ud til at være mere almindelige end at bruge PD-1-hæmmere. Ligesom PD-1-hæmmere kan dette lægemiddel få immunsystemet til at angribe andre dele af kroppen, hvilket kan forårsage alvorlige problemer med tarmen, leveren, hormonproducerende kirtler, nerver, hud, øjne eller andre organer. Hos nogle mennesker kan disse bivirkninger være livstruende.
- Under infusion skal patientens fysiske tilstand overvåges i realtid.
Hvordan vælger man immunterapi til tyktarmskræft?
Den amerikanske kolorektal cancerekspert Dr. Chiorean sagde: "Pembrolizumab eller nivolumab er mere foretrukne for patienter med MSI-H. Nivolumab kombineret med ipilimumab (CTLA-4-hæmmer) anvendes sjældent. Jeg tror, forskellen i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
