Kronisk betændelse kan forårsage en række maligne tumorer, herunder leverkræft. Tidligere troede man generelt, at inflammation direkte påvirker tumorceller og stimulerer deres differentiering for at beskytte dem mod døden. University of California, San Diego Michael Karin og andre fandt ud af, at kronisk hepatitis stimulerer leverkræft ved at undertrykke immunovervågning. (Nature. 2017 08. nov. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent leverkræft.
Forskerne brugte ikke den traditionelle manipulerede genmutations-inducerede musemodel, men en musemodel afledt af det naturlige forløb af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Denne tumor minder mere om leverkræft hos mennesker. NASH er en kronisk progressiv leversygdom forårsaget af ophobning af fedt i leveren. Det kan forårsage leverskader, fibrose og et stort antal genmutationer, hvilket fører til skrumpelever, leversvigt og hepatocellulært karcinom.
Undersøgelsen viste, at NASH-relaterede genmutationer kan stimulere immunsystemet, herunder cytotoksiske T-celler, til at genkende og angribe nye tumorceller; Men hos mennesker og mus forårsager kronisk hepatitis også akkumulering af immunsuppressive lymfocyt-IgA+-celler.
I kampen om to immunceller, IgA+-celler og cytotoksiske T-celler, vinder immunsuppressive lymfocytter. IgA+-celler udtrykker programmeret dødsligand 1 (PD-L1) og interleukin-10 og hæmmer direkte hepatotoksiske CD8+ T-lymfocytter gennem PD-L1. Efter at T-celler er undertrykt, dannes levertumorer og vokser i mus med kronisk hepatitis.
Blandt de 15 mus, der manglede antitumor-cytotoksiske T-celler, udviklede 27 % af musene desuden store levertumorer efter 6 måneder, og ingen af musene med cytotoksiske T-celler havde tumorer. Der er næsten ingen tumor i mus uden immunsuppressive lymfocytter, hvilket tyder på fravær af IgA+-celler, således at cytotoksiske T-celler kan slippes for at fuldføre antitumoreffekten.
PD-L1 har den virkning at inducere immunsuppressive lymfocytter til at undertrykke cytotoksiske T-celler, hvilket afslører svagheden af denne virkningsmekanisme. Når forskerne brugte medicin eller genteknologi til at hæmme PD-L1, blev IgA+-celler elimineret fra leveren. Reaktiverede toksiske T-celler spiller en rolle i at eliminere tumorer. Dette giver teoretisk støtte til blokering af PD-L1 med PD-1-hæmmende lægemidler, der kan forårsage leverkræftregression. Det første medlem af denne klasse af lægemidler, nivolumab, er for nylig blevet godkendt til behandling af fremskreden hepatocellulært karcinom. Forskere studerer, hvordan IgA+-celler aggregeres i leveren, i håb om at finde måder at interferere med akkumulering eller generering af disse celler og give nye ideer til forebyggelse eller tidlig behandling af leverkræft.
Bristol-Myers Squibbs nivolumab (Nivolumab, Opdivo) blev godkendt af US FDA i september i år til patienter med hepatocellulært karcinom efter sorafenib-behandling, og blev det første og eneste FDA godkendt i denne indikation af anti-tumor immune lægemidler.
På nuværende tidspunkt er PD-1-hæmmere inklusive Pembrolizumab (Keytruda), AstraZenecas Durvalumab (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengruis SHR-1210 osv. Kliniske forsøg til behandling af leverkræft er i gang.
