Gastrointestinal stromal tumor målrettet lægemiddel Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) er godkendt af USFDA den 9. januar 2020. Lægemidlet dækker to indikationer: til behandling af voksne patienter med inoperabel resektion eller metastatisk GIST, der bærer blodplade-afledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRA) exon 18-mutation (herunder PDGFRA D842V-mutation), og fire-line ikke-kirurgiske eller metastaserende voksne GIST-patienter.
ORR er så høj som 86%, Avapritinib bringer nyt håb til patienter med gastrointestinale stromale tumorer
I november 2019 offentliggjorde det årlige møde i Connective Tissue Oncology Society (CTOS) resultaterne af NAVIGATOR fase I kliniske forsøg med avapritinib i PDGFRA exon 18 mutationer og patienter, der modtager fjerdelinje GIST.
1. Forskningsbaggrund
Pr. 16. november 2018 var i alt 121 patienter i fjerde linje og derover (hovedsageligt KIT-mutationer) og 43 GIST-patienter med PDGFRA exon 18-mutationer tilmeldt. Forsøget udforskede den indledende dosis af forsøget som "400 mg oralt én gang dagligt" og reducerede senere den anbefalede dosis til "300 mg oralt én gang dagligt" på grund af toksicitet. Patienten fik Avapritinib indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
2. Effektivitetsdata
For patienter med PDGFRA exon 18-mutation var der 3 tilfælde af fuldstændig remission (OR) og 34 tilfælde af partiel remission (PR), og den objektive responsrate (ORR) var 86%. Median varighed af respons (DOR) og median progressionsfri overlevelse (PFS) blev ikke nået. Fra data-cut-off-datoen (median opfølgningstid var 10.9 måneder) reagerede 78 % af patienterne stadig.
Af 111 GIST-patienter med fjerdelinje eller derover havde 1 fuldstændig remission, 23 havde delvis remission, ORR var 22 %, median responsvarighed var 10.2 måneder, median PFS var 3.7 måneder, og median opfølgningstid var 10.8. måned.
Med hensyn til sikkerhed er de fleste bivirkninger (AE'er) for det meste grad 1, 2, og de mest almindelige er kvalme, træthed, anæmi, diarré, opkastning osv.; grad 3-4 relateret AE ≥ 2 %, anæmi, træthed, lav fosfæmi, hyperbilirubinæmi, neutropeni og diarré. 10 % af patienterne afbrød behandlingen på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger.
3. Klinisk værdi
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in gastrointestinale stromale tumorer (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Nøglefri lås-PDGFRA exon 18 mutant GIST
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with gastrointestinale stromale tumorer, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
I øjeblikket har op til 85% af GIST-tumorer en af de to genmutationer PDGFRA og KIT. Disse mutationer fører til produktion af unormale KIT- og PDGFRA-proteiner, som driver kræft. Disse to proteiner kan normalt slukkes af imatinib og lignende lægemidler, der blokerer proteinets aktivitet. Men mutationen af PDGFRA exon 18 er meget speciel, den ændrer formen på PDGFRA-proteinet og forhindrer dermed stoffet i at binde sig til det. For PDGFR [exon 18] mutationen er den tidligere "nøgle" ikke egnet til denne "lås".
Avapritinib binder selektivt PDGFRA- og KIT-proteiner. I laboratorieundersøgelser kan lægemidlet binde til alle testede mutante PDGFRA-proteiner og hæmme deres aktivitet i kræftceller.
Fire lægemidler, der i øjeblikket er godkendt til gastrointestinale stromale tumorer: Avapritinib, imatinib, sunitinib og rifaginib. Avapritinib binder sig kun til specifikke mutante enzymer kaldet kinaser (røde cirkler) i celler, mens lignende lægemidler binder til flere kinaser. Billede: Cell Signaling Technology.
| Målrettet lægemiddel godkendt til gastrointestinal stromal tumor (GIST) | Andre kræftindikationer | Indenlandsk notering |
| Gleevec | Imatinib | Akut lymfocytisk leukæmi (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Opført og inkluderet i sygesikringen |
| Regorafenib | Stivarga | Liver cancer, kolorektal cancer | Opført og inkluderet i sygesikringen |
| Sutent | Sunitinib | Xixianai, nyrekræft | Opført og inkluderet i sygesikringen |
| Avapritinib (Ayvakit) | ingen | Unoterede |
Andre forskningsfremskridt af gastrointestinale stromale tumorer
Ripretinib
Ripretinib er en type II kinasehæmmer, der i vid udstrækning kan hæmme aktiveringsloopmutationerne i KIT og PDGFRA. Det er en kinaseinhibitor med en "switch control" funktion, som kan aktivere aktiveringssløjfen (eller aktivere "switchen") til. Den aktive konformation hæmmer igen alle testede KIT og PDGFRA mutanter. Ripretinibs effektivitet i prækliniske cancermodeller og indledende kliniske forsøg validerede også, at Ripretinib kan hæmme den universelle KIT-mutation hos patienter med lægemiddelresistent GIST.
Data fra fase III-studiet (INVICTUS) viste, at patienter, der fik Ripretinib, havde en 85 % lavere risiko for tumorprogression eller død sammenlignet med placebo, med en median OS på 15.1 måneder og 6.6 måneder i placebogruppen. Sen GIST fjerde-linje eller højere behandling giver dobbelte fordele ved PFS og OS, og Ripretinib viser bedre tolerabilitet.
Larotrectnib
Verdens første målrettede lægemiddel, der ikke skelner mellem tumorkilder til indledende behandling – Vitrakvi ® (larotrectinib, i det følgende benævnt larotinib), er blevet godkendt af det globale tumorsamfund, siden det blev godkendt til markedsføring i november 2018. Læger og patienter har bragt nye håb og valg.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and skjoldbruskkirtlen cancer, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Derfor, hvis du laver en genetisk test, kan du først se, om der er nogen mutationer, der kan bringe et mirakel af overlevelse, du kan ringe til den medicinske afdeling af Global Oncologist Network for at fortolke rapporten.
Jeg tror, at med fremkomsten af flere og mere målrettede lægemidler, patienter med gastrointestinal stroma
l tumorer kan få flere behandlingsmuligheder og længere overlevelsesfordele. Jeg håber også, at disse lægemidler kan blive noteret i Kina så hurtigt som muligt og blive inkluderet i sygeforsikringen til gavn for flere patienter.
