Kolorektal cancer PD-1 / PD-L1 behandling

Tyktarmskræftimmunterapi, immunterapi til endetarmskræft, immunterapi af kolorektal cancer og kolorektal cancer PD-1 / PD-L1 behandling.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV tyktarmskræft have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunterapi options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced kolorektal cancer has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Hvilke nye behandlingsmuligheder er der i 2020 for patienter med kolorektal cancer? Hvilke nye lægemidler kommer på markedet, har Global Oncologist Network Medical Department samlet de seneste oplysninger til din reference.

Holistisk lægemiddelbehandlingsstrategi for avanceret tyktarmskræft

1. Første linje behandling

Behandlingsmuligheder for avanceret kolorektal cancer omfatter kemoterapi, målrettet og immunterapi. Inden behandlingen skal der foretages genetisk testning, fordi lægen vil lave en behandlingsplan baseret på placeringen af ​​den oprindelige læsion, genetiske mutationer og biomarkørdetektion.

Kolorektal kræftkemi vælger normalt kombination af flere lægemidler. Lægerne kombinerer og matcher i henhold til patientens aktuelle situation. Den almindeligt anvendte indledende standardkombination er som følger:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatin)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabin) + Oxaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin)

Disse behandlinger bruges normalt i kombination med Avastin® (bevacizumab) for at forbedre overlevelsen, især til behandling af kræft i venstre tyktarm.

Når vi taler om det, skal vi også minde alle om, at behandlingsplanen og prognosen for tyktarmskræfttumorer, der forekommer på venstre side (nedadgående tyktarm, sigmoid colon, endetarm) og højre side (opstigende tyktarm, tværgående tyktarm, blindtarm) er helt forskellige, og bør ikke forveksles. Efter diagnosen skal alle finde en autoritativ ekspert til at formulere en behandlingsplan.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Den specifikke plan for den højre halvdel af RAS / RAF vildtypepatienter er som følger. Det anbefalede niveau I-plan (foretrukket): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Sammenlignet med FOLFIRI + Avastin anslås FOLFOXIRI + Avastins 5-årige samlede overlevelsesrate at være fordoblet. Anbefalet klasse II-regime: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Andenlinjebehandling

På første linje vil vi bruge bevacizumab kombineret med kemoterapi. Hvis behandlingen ikke er effektiv, kan vi ændre kemoterapiregimenet og fortsætte med at bruge bevacizumab. Det er selvfølgelig også muligt at ændre et andet målrettet lægemiddel på samme tid som et kemoterapiregime, at skifte til abercept eller til ramucirumab.

3. Tredje linje og back-line behandling

Valget af førstelinjemedicin og andenlinjemedicin til kolorektal kræft er normalt nogle relativt standardmedicinske lægemidler og målrettede lægemidler. At starte med tredjelinjebehandlingen er en back-line-behandling. Baggrundsbehandlingsplanen kan bruge nogle orale kemoterapeutiske lægemidler, der lige er kommet ud, herunder TAS-102, såvel som S-1 (tegio), rifafin eller noget immunterapi, såsom pembrolizumab (MSI-H).

Fremskridt inden for præcis målrettet behandling af kolorektal cancer

I 2017-versionen af ​​retningslinjerne for behandling af kolorektal kræft involverer anbefalingerne til genetisk testning kun KRAS, NRAS, dMMR og MSI-H, og i de seneste behandlingsretningslinjer i 2020 er nye mål som BRAF, HER2, NTRK osv. nyligt inkluderet Punkt, gennem genetisk testning, for at forstå mere molekylær information om kolorektal kræft, kan hjælpe os med at finde flere medicinske muligheder. Den gennemsnitlige overlevelsesrate for patienter er mere end 3 år, hvilket er en enorm fremgang med præcisionsmedicin.

1. Hvilke gener skal testes for patienter med kolorektal cancer

Efter diagnosen skal lægen foretage genetisk test af hver patient med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) så hurtigt som muligt for at bestemme undergruppen af ​​sygdommen, fordi disse oplysninger kan forudsige prognosen for behandlingen, såsom HER2-amplifikation antyder anti-EGFR behandling Lægemiddelresistens. Følgende gener skal testes!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Mål og målrettede lægemidler, der i øjeblikket kan behandles

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuximab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: Ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Listen over målrettede lægemidler og immunterapi mod kolorektal kræft, der hidtil er godkendt hjemme og i udlandet:

Indikationer for målrettet medicin mod kolorektal cancer

Indikationerne for bevacizumab er : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent ikke-småcellet lungekræft.

Indikationerne for trastuzumab er : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenocarcinom eller gastroøsofageal junction adenocarcinom patienter.

Indikationerne for Pertuzumab er : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early brystcancer.

Indikationerne for Nivolumab er : epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) genmutation negativ og anaplastisk lymfom kinase (ALK) negativ, tidligere sygdomsprogression eller utålelig lokalt fremskreden eller metastatisk efter modtagelse af platinbaseret kemoterapi Voksne patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Indikationerne for regorafenib er : patienter med tidligere behandlet metastatisk kolorektal cancer. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab og lapatini
b er endnu ikke tilgængelige i Kina.

EGFR-genmutation

Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) forekommer i ca. 10% af tyktarmskræft, oftest til venstre.

Cetuximab og panitumumab blev officielt godkendt af FDA i 2004 og 2006 til behandling af avanceret kolorektal cancer.

Lægemiddelnavn: panitumumab (Vectibix)

Mål: EGFR

Producent: Amgen (udenfor)

Indikationer: EGFR positiv kolorektal cancer, KRAS negativ kolorektal cancer

Lægemiddelnavn: Cetuximab (Erbitux)

Mål: EGFR

Producent: Merck (udenfor)

Indikationer: fremskreden tyktarmskræft, hoved- og halskræft

BRAF V600E genmutation

7-10% af tyktarmskræftpatienter bærer BRAF V600E-mutation. BRAF V600E-mutationen er en BRAF-aktiverende mutation og er den variant med den højeste andel af BRAF.

Har unikke kliniske egenskaber:

Vises hovedsageligt i højre kolon;

Andelen af ​​dMMR er høj og når 20%;

Dårlig prognose for BRAF V600E mutation;

Atypisk overførselstilstand;

Patienter med BRAF-mutante gener har normalt en dårlig prognose, og nogle nye præcise lægemidler mod kræft har vist sig at fordoble overlevelsestiden.

Undersøgelsen viste, at FOLFOXIRI + bevacizumab kan blive den bedste behandling for patienter med BRAF-mutationer.

NCCN-retningslinjerne for version V2 2019 anbefaler andenlinjebehandling af metastatisk kolorektal cancer til BRAF V600E:

Verofenib + irinotecan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Kras-genmutation

KRAS vildtype tyktarmskræft er førstevalgsbehandling efter eget valg for målrettet kemoterapi, så hvilken slags kemoterapimulighed skal du vælge?

Når du vælger et bestemt målrettet lægemiddel, anbefales det at vælge et kemoterapiregime med et længere OS, dvs. cetuximab skal kombineres med FOLFOX, og bevacizumab skal kombineres med FOLFIRI. Det specifikke valg af plan skal kombineres med klinisk specifik analyse:

Hvis der er håb om helbredelse, foretrækkes generelt cetuximab kombineret med kemoterapi, fordi den nylige objektive effektivitet af cetuximab er højere end bevacizumab;

For patienter med fremskreden uhelbredelig sygdom kan bevacizumab kombineret med kemoterapi bruges som første linje efterfulgt af cetuximab eller panitumumab.

Patienter med metastatisk tyktarmskræft bør testes for RAS-mutationsstatus inklusive KRAS og NRAS. I det mindste bør status for KRAS exon 2 bestemmes.

Hvis forholdene tillader det, skal KRAS exon 2 exon og NRAS mutationsstatus afklares.

Bevacizumab kombineret med kemoterapi med to lægemidler kan give PFS (median progression-fri overlevelse) og OS (samlet overlevelse) fordele for patienter med KRAS-mutationer.

For patienter med RAS-mutationer kan brugen af ​​cetuximab have en negativ indvirkning på den samlede virkning.

Patienter med KRAS- eller NRAS-mutationer bør ikke bruge cetuximab eller panitumumab.

HER2-forstærkning

HER2-amplifikation eller overekspression blev fundet hos 2% til 6% af patienterne med avanceret eller metastatisk kolorektal cancer.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor celler.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 målrettet terapi may benefit patients.

NTRK-genfusionsmutation

Cirka 1 til 5% af tyktarmskræftpatienter udvikler NTRK-fusion, og NGS-test anbefales.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Testresultaterne viste, at den samlede remissionsrate for den gastrointestinale kræftundergruppe var 43%, og den samlede remissionsrate for tyktarmskræftpatienter var 50%. Varigheden af ​​svaret varierer meget fra 3.5 måneder til mere end 14.7 måneder.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

En 75-årig kvinde med metastatisk kolorektal cancer (CRC) er meget heldig:

Primær colon tumor.

Peritoneal kræft.

Levermetastase.

Entratinib 1600 mg / m 2 blev taget oralt en gang om ugen en gang om ugen i 4 på hinanden følgende dage (dvs. 4 dage / 3 fridage) hver 28. dag i tre på hinanden følgende uger. Efter otte ugers behandling blev læsionen signifikant reduceret.

Immunterapi i kolorektal cancer og ny gennembrudsliste

Prognostisk rækkefølge: MSI-H og BRAF vildtype> MSI-H og BRAF mutant> MSS og BRAF vild type> MSS og BRAF mutant.

1. MSI-H / dMMR metastatisk kolorektal cancer

Høj mikrosatellit ustabilitet (MSI-H) er en god prognostisk faktor, og hastigheden af ​​BRAF-mutation i MSI-H kolorektal cancer er ca. 50%.

Immunkontrolhæmmere er en effektiv behandling for MSI-H. De immunkontrolhæmmere, der i øjeblikket er anvendelige til patienter med MSI-H-type mCRC, inkluderer pembrolizumab, nivolumab og ipilimumab.

Nivolumab / Ipilimumab-kombination viser stærk aktivitet i førstelinjebehandling

Frontlinjekombinationen af ​​nivolumab (Opdivo) og ipilimumab (Yervoy) har vist en stærk og langvarig klinisk fordel hos patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC), og dens tumor er mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) / mangelfuld reparationsdefekt (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, sagde folk med en dårlig prognosehistorie.

I fase II CheckMate-142-studiet undersøgte forskerne sikkerheden og effekten af ​​nivolumab plus lavdosis ipilimumab som førstelinjebehandling for patienter med MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Tidligere resultater indsendt på ESMO-konferencen i 2018 viste, at den samlede responsrate (ORR) for 45 patienter var 60%, og sygdomsbekæmpelsesfrekvensen var 84%. På ASCO-årsmødet i 2019 blev den kliniske opdatering af forsøget annonceret. Ved en median opfølgningstid på 19.9 måneder steg forholdet mellem ORR og kombination vurderet af undersøgeren til 64%, og 84% af patienterne havde sygdomskontrol i ≥12 uger.

2. MSS kolorektal cancer

Nyt gennembrud i MSS kolorektal cancer: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

For en patient med microsatellite stabilization (MSS) sygdom modtog ca. 53 patienter [kombinationsbehandling] og opnåede en høj responsrate på 40%, hvilket er uhørt i denne del af ildfaste patienter.

Der er vedvarende data, der antyder, at anti-VEGF-terapi kan have en synergistisk effekt med PD-1-blokade. Dette er første gang blandt MSS-befolkningen. Ved at kombinere disse to behandlingsstrategier har vi set meget imponerende resultater. Derfor, ved at kombinere anti-VEGF-strategier med immunkontrolpunktsundertrykkelse, vil patienter med MSS-sygdom have større overlevelsesfordele.

Artikel konklusion

I en periode med målrettet terapi skal enhver patient med kolorektal cancer kræve MSI-påvisning, mutationsanalyse af RAS og BRAF og udføre HER2-amplifikation, NTRK og anden gendetektion så vidt muligt. Genetisk testning (NGS) vil blive inkluderet i den store standard for indledende undersøgelse for de fleste patienter. Nu kan husholdningspatienter testes via Global Oncologist Network.

Vi lever i den molekylære revolution inden for behandling af kolorektal kræft. Vi har lært meget om den molekylære genetik af tyktarmskræft og hvordan man oversætter den til kliniske behandlingsbeslutninger. Der vil være mere i fremtiden. Hvad angår de seneste forskningsfremskridt og den bedste medicinplan for kolorektal kræft, er det kun de bedste kræfteksperter i ind- og udland, der har rig klinisk erfaring. Patienter med kolorektal kræft kan søge konsultation med autoritative eksperter gennem Global Oncologist Network for at opnå den bedste behandlingsplan.