Marts 2022: Blodkar skal opføre sig som træer og hælde ilt i væv, for at de kan blomstre og immunceller til at rense infektioner ud. Skoven kan derimod gå skævt i svulster. Kar udvider sig hurtigt og buler og vrider sig i skarpe vinkler, hvilket gør det vanskeligt at skelne mellem vener og arterier. Det begynder at ligne en knudret rodbund snarere end en skov. En læge beskrev det som "en kaotisk labyrint."
Kaos er en dyd for kræft. Den knudrede rodbund beskytter solide tumorer mod immunceller og har forpurret lægemiddelforskeres største indsats i de seneste år for at designe medicin, der kan stimulere immunsystemet og lede det mod tumorerne.
Forskere ved University of Pennsylvania tror på den anden side, at de kan have opdaget et middel, et middel til at omforme blodårerne. Eksperter mener, at hvis det virker, kan det bane vejen for CAR-T-behandlinger, der retter sig mod solide tumorer, samt forbedre effektiviteten af mere traditionelle teknikker som stråling og kemoterapi.
"Det er en ret innovativ og muligvis essentiel strategi," sagde Patrick Wen, en Dana-Farber neuro-onkolog, som ikke var involveret i undersøgelsen. "De gjorde et fremragende stykke arbejde. Dette er en ny tilgang til forbedring immunterapi."
Avastin, et anti-VEGF-antistof, der blev en blockbuster, har konsekvent ikke formået at øge overlevelsen i en række kræftformer.
Forskere ville være nødt til at dykke dybere ned i emnet. Fan demonstrerede, at en proces kendt som "endotelcelletransformation" er en del af problemet i to publikationer udgivet i 2018. De celler, der beklæder blodårerne omkring tumoren, udvikler stamcelle-lignende kvaliteter, hvilket giver dem mulighed for at proliferere og udvide sig på samme tid. rate som stamceller.
Fan fortalte Endpoints: "Der er en genetisk omprogrammering." "De vil blive meget mere aggressive."
Hvordan foregik den omprogrammering dog? Fan ræsonnerede, at hvis han kunne fastlægge stien, kunne han så skabe en teknik til at blokere den. Han begyndte med at slå kinaser ud, som er cellulære motorer, der kan fremme epigenetisk ændring eller "omprogrammering" i endotelceller isoleret fra patienter med glioblastom, en slags aggressiv hjernekræft. Ud af 518 undgik 35 metamorfose, hvor PAK4 klarede sig exceptionelt godt.
Forskerne satte derefter tumorer i mus, hvoraf nogle havde PAK4 og andre fik kinasen genetisk fjernet: 80% af de PAK4-mangelfulde mus levede i 60 dage, mens alle vildtypemusene døde efter 40 dage. T-celler invaderede tumorer lettere i PAK4-mangelfulde mus, ifølge Fan's undersøgelse.
Det var en heldig opdagelse: For et årti siden, da kinasehæmmere var rasende, havde lægemiddelfirmaer skabt mange PAK-hæmmere. Mange var blevet forladt, men Karyopharm var for nylig gået ind i fase I med en PAK4-hæmmer.
For at afgøre, om lægemiddeludviklere kunne drage fordel af denne opdagelse, brugte Fan og hans kolleger T-celler fra mus og skabte en CAR-T behandling for at angribe kræftformer.
Tre forskellige kure blev givet til musene. Fordi CAR-T-terapien ikke var i stand til at nå tumoren gennem arterierne, var den ikke i stand til at skrumpe tumorstørrelsen alene. I sig selv havde Karyopharm-medicinen ingen effekt. Men efter fem dage var de i stand til at skrumpe tumorstørrelsen med 80 %. Resultaterne blev offentliggjort i Nature Cancer i denne uge.
Fan bemærkede: "Det er et virkelig øjenåbnende resultat." "Jeg tror, vi er vidne til noget ganske ekstraordinært."
Selvfølgelig er dette kun i mus, men Fan har allerede fundet væsentlige beviser for PAK4's deltagelse i kræft. Mens Fan stadig arbejdede på sit eksperiment, blev en publikation fra Antoni Ribas' UCLA-hold offentliggjort i Nature Cancer i december, som viser, at PAK4-hæmmere kan hjælpe T-celler med at infiltrere omkring forskellige solide tumorer. De påviste i mus, at den samme Karyopharm-hæmmer kunne forstærke virkningerne af PD-1-hæmmere, hvilket tillader aktiverede T-celler at nå tumorer mere effektivt.
