April 2022: Normalt tager cellefremstillingsproceduren for CAR T-celleterapi ni til fjorten dage; dog var forskere ved University of Pennsylvania i stand til at skabe funktionelle CAR T-celler med forbedret antitumoreffektivitet på kun 24 timer ved hjælp af en ny teknik.
En ny type immunterapi kaldet autologe CAR T-celleterapier bruger en patients egne immun-T-celler, ændrer dem uden for kroppen ved at tilføje et CAR-gen, der får dem til at udtrykke receptorer, der bedre målretter mod kræftceller, og derefter sætter dem tilbage i patienten. . Disse behandlinger er på den anden side berygtet for deres lange fremstillingstider, som kan forstyrre cellens kapacitet til at replikere og derfor reducere terapistyrken, for ikke at tale om at få alvorligt syge patienter til at forværres, mens de venter på behandling. Som et resultat heraf har producenter af autolog cellebehandling sat en høj prioritet på at reducere tiden mellem blodudvinding og modificeret celle-geninfusion, også kendt som vene-til-vene tid.
Den prækliniske undersøgelse offentliggjort i Nature Biomedical Engineering viste, at mængden af tid, materialer og arbejdskraft, der kræves for at producere CAR T-celler, kan reduceres drastisk. Ifølge forskerne kan dette være særligt fordelagtigt hos personer med hurtigt udviklende sygdomme og i hospitalsmiljøer med begrænsede ressourcer.
“While traditional manufacturing approaches for creating CAR T cells that take several days to weeks continue to work for patients with ‘liquid’ cancers like leukaemia, there is still a significant need to reduce the time and cost of producing these complex therapies,” said Dr. Michael Milone, an associate professor of pathology and laboratory medicine and one of the study’s co-leaders. The manufacturing method reported in this study is a testament to the potential to innovate and improve the production of CAR T-celleterapier for the benefit of more patients, building on our research from 2018 that reduced the standard manufacturing approach to three days, and now to less than 24 hours.
Forskerne opdagede, at kvaliteten af CAR T-celleproduktet, snarere end dets antal, er en afgørende drivkraft for dets succes i dyremodeller. Deres forskning viste, at et mindre antal CAR T-celler af høj kvalitet skabt uden for kroppen uden betydelig ekspansion var at foretrække frem for et større antal CAR T-celler af lavere kvalitet, som udvides meget, før de vender tilbage til patienten.
T-celler skal aktiveres på en måde, der får dem til at formere sig og formere sig for at kunne bruges i traditionelle fremstillingsmetoder. Ved at bruge ingeniørmæssige tilgange, delvist baseret på en forståelse af, hvordan HIV naturligt inficerer T-celler, var Penn-forskere i stand til at eliminere dette trin i fremstillingsprocessen. Holdet opdagede en måde at overføre gener direkte til ikke-aktiverede T-celler, der nyligt er udvundet fra blodet. Dette tilbød den dobbelte fordel ved at fremskynde hele fremstillingsprocessen og samtidig bevare styrken af T-cellerne. Denne procedure tillader ikke, at patienter bliver smittet med HIV.
Patientadgang til celleterapi er begrænset på grund af omkostninger. Forskerne forventer, at ved at reducere omkostningerne og tiden forbundet med fremstillingen, kan disse behandlinger gøres mere omkostningseffektive, hvilket giver flere patienter adgang til dem.
"Denne innovative tilgang er bemærkelsesværdig, fordi den måske kan hjælpe patienter, som ellers ikke ville kunne drage fordel af CAR T-cellebehandling, såsom dem med hurtigt fremadskridende kræft, på grund af den betydelige tid, der kræves til at generere disse terapier,” sagde Dr. Saba Ghassemi, en forskningsassistent professor i patologi og laboratoriemedicin og en anden medleder af undersøgelsen. "Effektiv omprogrammering af T-celler med en CAR på så lidt som 24 timer i en mere enkel fremstillingsmetode uden T-celleaktivering eller betydelig kultur uden for kroppen åbner også muligheden for at udvide, hvor og hvornår disse terapier genereres." Det kan ikke kun øge kapaciteten af centraliserede produktionsfaciliteter, men hvis det er enkelt og konsistent nok, kan det være muligt at producere disse terapier lokalt i nærheden af patienten, og løse de mange logistiske udfordringer, der hindrer leveringen af denne effektive terapi, især i ressourcesvage miljøer."
Forskerne udtalte, at deres undersøgelse "er en katalysator for yderligere klinisk forskning for at forstå, hvordan modificerede CAR T-celler virker hos patienter med specifikke tumorer ved hjælp af denne forkortede strategi."
I samarbejde med Novartis og Children's Hospital of Philadelphia stod Penn-eksperter i spidsen for forskning, udvikling og kliniske forsøg for denne banebrydende CAR T-terapi. Novartis har licenseret noget af den teknologi, der bruges i disse undersøgelser, fra University of Pennsylvania.
