Imunoterapie používá léky, které pomáhají imunitnímu systému těla lépe rozpoznat a zničit rakovinné buňky. Imunoterapii lze použít k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem.
Imunitní inhibitor kontrolního bodu
Důležitou součástí imunitního systému je jeho schopnost chránit se před útokem na normální buňky těla. K tomu využívá proteiny „kontrolního bodu“ na imunitních buňkách, které fungují jako přepínače, které je třeba zapnout (nebo vypnout), aby se spustila imunitní odpověď.
Rakovinné buňky někdy používají tyto kontrolní body k zastavení imunitního systému v útoku na ně. Léky zaměřené na tyto kontrolní body však mají velké vyhlídky jako metody léčby rakoviny.
Léky nazývané inhibitory kontrolních bodů mohou být použity u lidí, jejichž buňky kolorektálního karcinomu byly pozitivně testovány na specifické genetické změny, jako je vysoká úroveň nestability mikrosatelitů (MSI-H) nebo jeden z typů genetických změn při nesprávné shodě (MMR).
Tyto léky se používají u lidí, jejichž rakovina po chemoterapii stále roste. Mohou být také použity k léčbě lidí, jejichž rakovinu nelze chirurgicky odstranit, relapsuje po léčbě (relaps) nebo se rozšířil do jiných částí těla (metastázy).
Schválené léky na imunoterapii
PD-1 inhibitor schválen
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) a nivolumab (Nivolumab, Opdivo) jsou léky, které cílí na PD-1, což je protein na buňkách imunitního systému nazývaný T buňky, který obvykle pomáhá zabránit těmto buňkám v útoku na jiné buňky v těle. Blokováním PD-1 mohou tyto léky zvýšit imunitní odpověď na rakovinné buňky.
24. května 2017 schválila americká FDA inhibitor PD-1 pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) pro léčbu pacientů se solidním nádorem s mikrosatelitovými vysoce nestabilními (MSI-H) / defekty opravy nesouladu (dMMR), typy nádorů pokrývají 15 různé maligní nádory, včetně kolorektálního karcinomu, malobuněčného karcinomu plic a karcinomu děložního čípku.
2. srpna 2017 americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil nivolumab (Navumab, Opdivo) pro léčbu fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem. Mikrosatelit s vysoce nestabilním (MSI -H) Léčba metastatického kolorektálního karcinomu u dospělých nebo dětí (ve věku ≥ 12 let) nebo vady opravy nesouladu (dMMR).
Byl schválen inhibitor CTLA-4
Ipilimumab (Yervoy) je další lék, který může zvýšit imunitní odpověď. Nelze jej použít samostatně. Je třeba jej kombinovat s nivolumabem, který blokuje CTLA-4, což je další protein na T buňkách.
Úspěšným případem MSI-High (MSI-High) mCRC je společné použití nivolumabu a ipilimumabu, které bylo hodnoceno ve studii fáze II CheckMate142. Kombinovaná léčba vykázala ORR (míra objektivní odpovědi) 49% a 5 ze 119 pacientů mělo CR (úplná odpověď) a 53 PR (částečná odpověď). Většina pacientů (n = 82) dříve užívala fluorouracil, oxaliplatinu a irinotekan. U těchto pacientů byla ORR 46%, 3 CR a 35 PR.
Podle údajů CheckMate-142 schválila FDA kombinaci (Nivolumab + Ipilimumab) pro léčbu dospělých a pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, včetně pacientů s mCRC s MSI-H nebo s chybami opravy nesouladu (dMMR). U těchto pacientů došlo k progresi po léčbě fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem.
Interpretace aplikace MSI / dMMR v kolorektální terapii
MSI označuje ztrátu opravných genů nesouladu způsobenou methylací DNA nebo genovými mutacemi, což vede ke změnám v délce sekvencí mikrosatelitních repeticí. Studie zjistila, že MSI-H je důležitým biomarkerem pro nádory vhodné pro imunoterapii.
MSI je nestabilita mikrosatelitů, MMR (mismatch repair) označuje funkci opravy mismatch genů. Gen pro opravu nesprávného párování (gen MMR) může po transkripci a translaci exprimovat odpovídající protein pro opravu nesprávného párování. Pokud ztráta exprese jakéhokoli proteinu MMR může způsobit defekty ve funkci opravy nesouladu buňky, nesoulad bází v procesu replikace DNA Ztráta funkce opravy vede k akumulaci, což vede k výskytu nestability mikrosatelitu (MSI). Asi 15% kolorektálních rakovin je způsobeno cestou MSI.
PCR lze použít k detekci délky mikrosatelitních míst (mikrosatelity jsou tandemové opakování krátkých sekvencí DNA v genomu eukaryot) v DNA nádorové buňky a poté se porovná s odpovídající normální buněčnou DNA. Díky popularizaci a aplikaci NGS (Second Generation Sequencing) lze kromě tradiční imunohistochemie a detekce PCR detekovat stav mikrosatelitu také na platformě NGS. Chcete-li porozumět autoritativním institucím pro genetické testování NGS doma i v zahraničí, obraťte se na 400-626-9916.
Kromě toho lze vzorky nádorů (včetně chirurgických vzorků a vzorků pro punkci) použít také pro imunohistochemickou detekci čtyř neodpovídajících genů, včetně: MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2. Dokud některý z těchto čtyř proteinů chybí, patří nádor k dMMR, což je porucha funkce opravy nesouladu. Pokud jsou všechny čtyři proteiny pozitivně exprimovány a nádorem je pMMR, je opravná funkce nesprávného párování dokončena.
Genetické testování Analýza zpráv MSI
Následující obrázek ukazuje pacienta z Global Oncologist Network, u kterého bylo zjištěno, že má MSI-H po testování MSI domácí společností zabývající se genetickým testováním (400-626-9916). Tento pacient má velké štěstí a je vhodný pro imunoterapii.
Další pacient v globální onkologické síti byl pozitivně testován americkým Keruis Gene (400-626-9916) a všechny čtyři proteiny byly pozitivní (pozitivní), což znamená, že pacient byl pMMR a nebyl vhodný pro výše schválenou imunoterapii .
Interpretaci konečných výsledků testu lze rozdělit na MSS (stabilita mikrosatelitu), MSI-L (mikrosatelit s nízkou nestabilitou) a MSI-H (mikrosatelit s vysokou nestabilitou). Obecně je dMMR ekvivalentní MSI-H a pMMR je ekvivalentní MSS a MSI-L.
Opatření pro použití inhibitorů PD-1
- Tyto léky se podávají jako intravenózní (IV) infuze každé 2 nebo 3 týdny.
- Nežádoucí účinky těchto léků zahrnují únavu, kašel, nevolnost, svědění, vyrážku, nechutenství, zácpu, bolesti kloubů a průjem.
- Jiné závažnější nežádoucí účinky se vyskytují méně často. Občas může imunitní systém napadnout jiné části, což může způsobit vážné nebo život ohrožující problémy v plicích, střevech, játrech, žlázách produkujících hormony, ledvinách nebo jiných orgánech.
- Během infuze je třeba sledovat fyzický stav pacienta v reálném čase.
Opatření k léčbě ipilimumabem
- Tento léčivý přípravek se používá s nivolumabem (Opdivo) k léčbě kolorektálního karcinomu, ale nelze jej použít samostatně. Podává se intravenózní (IV) infuzí, obvykle každé 3 týdny po dobu 4 cyklů léčby.
- Mezi nejčastější nežádoucí účinky tohoto léku patří únava, průjem, vyrážka a svědění.
- Při užívání tohoto léku se závažné nežádoucí účinky zdají být častější než užívání inhibitorů PD-1. Stejně jako inhibitory PD-1 může tento lék způsobit, že imunitní systém napadne jiné části těla, což může způsobit vážné problémy se střevy, játry, žlázami produkujícími hormony, nervy, kůží, očima nebo jinými orgány. U některých lidí mohou být tyto nežádoucí účinky život ohrožující.
- Během infuze je třeba sledovat fyzický stav pacienta v reálném čase.
Jak si vybrat léky na imunoterapii u kolorektálního karcinomu?
Americký odborník na kolorektální karcinom Dr. Chiorean řekl: „Pembrolizumab nebo nivolumab jsou pro pacienty s MSI-H upřednostňovány. Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem (inhibitor CTLA-4) se používá zřídka. Myslím, že rozdíl i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
