Léčba kolorektálního karcinomu PD-1 / PD-L1

Imunoterapie rakoviny tlustého střeva, imunoterapie rakoviny konečníku, imunoterapie kolorektálního karcinomu a léčba kolorektálního karcinomu PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV rakovina tlustého střeva have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imunoterapie options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced kolorektální karcinom has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Jaké nové možnosti léčby v roce 2020 budou k dispozici pro pacienty s kolorektálním karcinomem? Jaké nové léky přicházejí na trh, Global Oncologist Network Medical Department sestavil nejnovější informace pro vaši potřebu.

Holistická strategie léčby pokročilého karcinomu tlustého střeva

1. Léčba první linie

Možnosti léčby pokročilého kolorektálního karcinomu zahrnují chemoterapii, cílenou a imunoterapii. Před léčbou je nutné provést genetické vyšetření, protože lékař sestaví léčebný plán na základě lokalizace původní léze, genetických mutací a detekce biomarkerů.

Chemie kolorektálního karcinomu obvykle vybírá kombinaci více léků. Lékaři kombinují a porovnávají podle skutečné situace pacienta. Obvykle používané počáteční standardní kombinované schéma je následující:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatina)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + oxaliplatina)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekan + oxaliplatina)

Tato léčba se obvykle používá v kombinaci s přípravkem Avastin® (bevacizumab) ke zlepšení přežití, zejména při léčbě rakoviny levého tlustého střeva.

Když už jsme u toho, musíme také všem připomenout, že léčebný plán a prognóza nádorů kolorektálního karcinomu vyskytujících se na levé straně (sestupné tračník, esovité tračník, konečník) a pravé straně (vzestupné tračník, příčný tračník, slepé střevo) jsou zcela odlišné. a neměl by být zmaten. Po diagnóze musí každý najít autoritativního odborníka, který sestaví plán léčby.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Specifický plán pro pravou polovinu pacientů divokého typu s RAS / RAF je následující. Doporučená úroveň I plan (preferovaná): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Ve srovnání s přípravkem FOLFIRI + Avastin se odhaduje, že se celková míra přežití 5 let FOLFOXIRI + Avastin zdvojnásobila. Doporučený režim třídy II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Léčba druhé linie

V první linii použijeme bevacizumab v kombinaci s chemoterapií. Pokud léčba není účinná, můžeme změnit režim chemoterapie a pokračovat v užívání bevacizumabu. Samozřejmě je také možné změnit jiný cílený lék současně s chemoterapeutickým režimem, přejít na abercept nebo ramucirumab.

3. Léčba třetí a zadní linie

Volbou možnosti první volby a druhé volby pro léčbu kolorektálního karcinomu jsou obvykle některé relativně standardní chemoterapeutické léky a cílené léky. Počínaje léčbou třetí linií je léčba zadní linií. V plánu back-line léčby mohou být použity některé orální chemoterapeutické léky, které právě vyšly, včetně TAS-102, stejně jako S-1 (tegio), rifafin nebo nějaká imunoterapie, jako je pembrolizumab (MSI-H).

Pokroky v přesné cílené terapii kolorektálního karcinomu

Ve verzi pokynů pro léčbu rakoviny tlustého střeva a konečníku z roku 2017 zahrnují doporučení pro genetické testování pouze KRAS, NRAS, dMMR a MSI-H a v nejnovějších pokynech pro léčbu v roce 2020 jsou nové cíle jako BRAF, HER2, NTRK atd. nově zahrnutý bod, který nám prostřednictvím genetického testování pomůže pochopit více molekulárních informací o rakovině tlustého střeva a konečníku, nám může pomoci najít více možností léčby. Průměrná míra přežití pacientů je více než 3 roky, což je obrovský pokrok, který přináší přesná medicína.

1. Které geny by měly být testovány u pacientů s kolorektálním karcinomem

Po stanovení diagnózy musí lékař co nejdříve provést genetické vyšetření každého pacienta s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC), aby určil podskupinu onemocnění, protože tyto informace mohou předpovídat prognózu léčby, například amplifikace HER2 naznačuje anti-EGFR léčba Léková rezistence. Musí být testovány následující geny!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Cíle a cílené léky, které lze v současné době léčit

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuximab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: Ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Seznam cílených a imunoterapeutických léků na kolorektální karcinom, které byly dosud schváleny doma i v zahraničí:

Indikace pro léky zaměřené na rakovinu tlustého střeva a konečníku

Indikace bevacizumabu jsou : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent nemalobuněčný karcinom plic.

Indikace pro trastuzumab jsou : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarcinom nebo pacienti s adenokarcinomem gastroezofageálního spojení.

Indikace pro pertuzumab jsou : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early karcinom prsu.

Indikace Nivolumabu jsou : mutace genu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) negativní a anaplastická lymfom kináza (ALK) negativní, předchozí progrese onemocnění nebo netolerovatelná lokálně pokročilá nebo metastatická po chemoterapii na bázi platiny Dospělí pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

Indikace regorafenibu jsou : pacienti s dříve léčeným metastatickým kolorektálním karcinomem. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab a lapatini
b zatím nejsou v Číně k dispozici.

Mutace genu EGFR

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) se vyskytuje u přibližně 10% rakoviny tlustého střeva, nejčastěji vlevo.

Cetuximab a panitumumab byly oficiálně schváleny FDA v letech 2004 a 2006 pro léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu.

Název léku: panitumumab (Vectibix)

Cíl: EGFR

Výrobce: Amgen (vnější)

Indikace: EGFR pozitivní kolorektální karcinom, KRAS negativní kolorektální karcinom

Název léku: Cetuximab (Erbitux)

Cíl: EGFR

Výrobce: Merck (vnější)

Indikace: pokročilý kolorektální karcinom, rakovina hlavy a krku

Mutace genu BRAF V600E

7-10% pacientů s rakovinou tlustého střeva nese mutaci BRAF V600E. Mutace BRAF V600E je mutací aktivující BRAF a je variantou s nejvyšším podílem BRAF.

Má jedinečné klinické vlastnosti:

Zobrazuje se hlavně v pravém tlustém střevě;

Podíl dMMR je vysoký a dosahuje 20%;

Špatná prognóza mutace BRAF V600E;

Atypický režim přenosu;

Pacienti s mutovanými geny BRAF mají obvykle špatnou prognózu a bylo prokázáno, že některé nové přesné protinádorové léky zdvojnásobují dobu přežití.

Studie zjistila, že FOLFOXIRI + bevacizumab se může stát nejlepší léčbou pacientů s mutacemi BRAF.

Pokyny NCCN pro verzi V2 2019 doporučují druhou linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu pro BRAF V600E:

Verofenib + irinotekan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + trametinib + cetuximab / panitumumab

Encorafenib + binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi druhý lékový režim první cílená terapie schválená FDA pro pacienty s mCRC nesoucími mutace BRAF.

Mutace genu Kras

KRAS divokého typu rakoviny tlustého střeva je první volbou volby pro cílenou kombinovanou chemoterapii, tak jaký druh možnosti chemoterapie zvolit?

Při výběru určitého cíleného léku se doporučuje zvolit režim chemoterapie s delší OS, tj. Cetuximab by měl být kombinován s přípravkem FOLFOX a bevacizumab by měl být kombinován s přípravkem FOLFIRI. Konkrétní výběr plánu je třeba kombinovat s klinickou specifickou analýzou:

Pokud existuje naděje na vyléčení, je obecně upřednostňován cetuximab v kombinaci s chemoterapií, protože nedávná objektivní účinnost cetuximabu je vyšší než bevacizumabu;

U pacientů s pokročilým nevyléčitelným onemocněním lze jako první linii použít bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, poté cetuximab nebo panitumumab.

Pacienti s metastatickým karcinomem tlustého střeva by měli být testováni na stav mutace RAS, včetně KRAS a NRAS. Měl by být stanoven alespoň stav KRAS exonu 2.

Pokud to podmínky dovolují, je třeba vyjasnit stav exonu 2 KRAS exonu a NRAS.

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií dvěma léky může pacientům s mutacemi KRAS přinést výhody PFS (medián přežití bez progrese) a OS (celkové přežití).

U pacientů s mutacemi RAS může mít použití cetuximabu negativní dopad na celkovou účinnost.

Pacienti s mutacemi KRAS nebo NRAS by neměli užívat cetuximab nebo panitumumab.

Zesílení HER2

Amplifikace nebo nadměrná exprese HER2 byla zjištěna u 2% až 6% pacientů s pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on nádor buňky.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 cílená terapie may benefit patients.

Fúzní mutace genu NTRK

Asi 1 až 5% pacientů s rakovinou tlustého střeva vyvine fúzi NTRK a doporučuje se testování NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Výsledky testu ukázaly, že celková míra remise podskupiny s gastrointestinálním karcinomem byla 43% a celková míra remise pacientů s rakovinou tlustého střeva byla 50%. Doba trvání reakce se velmi liší, od 3.5 měsíce do více než 14.7 měsíce.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75letá žena s metastatickým kolorektálním karcinomem (CRC) má velké štěstí:

Primární nádor tlustého střeva.

Peritoneální rakovina.

Metastázy v játrech.

Entratinib 1600 2 mg / m 4 se užíval perorálně jednou týdně jednou týdně po dobu 4 po sobě následujících dnů (tj. 3 dny / 28 dny bez léčby), každých XNUMX dní po dobu tří po sobě následujících týdnů. Po osmi týdnech léčby byla léze významně snížena.

Imunoterapie proti rakovině tlustého střeva a nový průlomový inventář

Prognostické pořadí: MSI-H a BRAF divoký typ> MSI-H a BRAF mutant> MSS a BRAF divoký typ> MSS a BRAF mutant.

1. MSI-H / dMMR metastatický kolorektální karcinom

Vysoká mikrosatelitní nestabilita (MSI-H) je dobrým prognostickým faktorem a rychlost mutace BRAF u MSI-H kolorektálního karcinomu je asi 50%.

Inhibitory imunitního kontrolního bodu jsou účinnou léčbou MSI-H. Inhibitory imunitního kontrolního bodu, které jsou v současné době použitelné u pacientů s mCRC typu MSI-H, zahrnují pembrolizumab, nivolumab a ipilimumab.

Kombinace nivolumab / ipilimumab vykazuje silnou aktivitu při léčbě první linie

Kombinace první linie nivolumabu (Opdivo) a ipilimumabu (Yervoy) prokázala silný a dlouhodobý klinický přínos u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) a jeho nádorem je mikrosatelitní nestabilita (MSI-H) / porucha opravy nesouladu (dMMR) -a FACP MUDr. Heinz-Josef Lenz uvedl, že lidé mají špatnou historii prognózy.

Ve studii Fáze II CheckMate-142 vědci zkoumali bezpečnost a účinnost nivolumabu plus nízké dávky ipilimumabu jako léčby první linie u pacientů s MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Předchozí výsledky předložené na konferenci ESMO v roce 2018 ukázaly, že celková míra odpovědi (ORR) 45 pacientů byla 60% a míra kontroly onemocnění byla 84%. Na výročním zasedání ASCO 2019 byla oznámena klinická aktualizace studie. Při střední době sledování 19.9 měsíce se poměr ORR ke kombinaci hodnocené zkoušejícím zvýšil na 64% a 84% pacientů mělo kontrolu onemocnění po dobu ≥12 týdnů.

2. MSS kolorektální karcinom

Nový průlom v MSS kolorektálním karcinomu: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

U pacienta s onemocněním mikrosatelitové stabilizace (MSS) dostalo přibližně 53 pacientů [kombinovanou terapii] a dosáhlo vysoké míry odpovědi 40%, což je v této části refrakterních pacientů neslýchané.

Existují přetrvávající údaje, které naznačují, že léčba anti-VEGF může mít synergický účinek s blokádou PD-1. Nyní je to poprvé mezi populací MSS. Kombinací těchto dvou strategií léčby jsme viděli velmi působivé výsledky. Kombinací strategií anti-VEGF s potlačením imunitního kontrolního bodu budou mít tedy pacienti s onemocněním MSS větší výhody přežití.

Závěr článku

V éře cílené terapie by měl každý pacient s kolorektálním karcinomem projít detekcí MSI, mutační analýzou RAS a BRAF a pokud možno provést detekci amplifikace HER2, NTRK a dalších genů. Genetické testování (NGS) bude zahrnuto do velkého standardu Počáteční vyšetření pro většinu pacientů. Nyní mohou být domácí pacienti testováni prostřednictvím globální onkologické sítě.

Žijeme v molekulární revoluci léčby kolorektálního karcinomu. Dozvěděli jsme se hodně o molekulární genetice rakoviny tlustého střeva a o tom, jak ji převést do rozhodnutí o klinické léčbě. V budoucnu jich bude víc. Pokud jde o nejnovější pokrok ve výzkumu a nejlepší léčebný plán pro kolorektální karcinom, bohaté klinické zkušenosti mají pouze špičkoví odborníci na rakovinu doma i v zahraničí. Pacienti s kolorektálním karcinomem mohou požádat o konzultaci s autoritativními odborníky prostřednictvím globální onkologické sítě, aby získali nejlepší léčebný plán.