Kolorektální karcinom je jedním z nejčastějších maligních nádorů. V Číně je výskyt rakoviny tlustého střeva a konečníku mezi muži a ženami na 4. a 3. místě. Při vstupu do stavu pokročilého onemocnění je strategií léčby těchto pacientů komplexní léčba založená na chemoterapii. Ve srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou může výrazně prodloužit dobu přežití a zlepšit kvalitu života. V posledních dvou letech, s prohlubujícím se výzkumem molekulárního cílení na rakovinu, se účinnost cílených léků stále zlepšuje a vedlejší účinky jsou malé, takže lékaři a pacienti mají více možností léčby. Pojďme se podívat na kolorektální Jaké jsou současné možnosti léčby rakoviny?
Plán léčby kolorektálního karcinomu
(1) It is recommended to detect the gene status of nádor K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.
(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with bevacizumab.
(3) Pacientům s chemoterapií více než třetí linie se doporučuje vyzkoušet cílené léky nebo se účastnit klinických studií. U pacientů, kteří nepoužívají cílené léky při léčbě první a druhé linie, lze také zvážit irinotekan v kombinaci s cílenou farmakoterapií.
(4) Regofinil nebo klinické studie se doporučují u pacientů, u nichž selhala léčba třetí linie a nadstandardní systém. U pacientů, kteří nepoužívají cílené léky při léčbě první a druhé linie, lze také zvážit irinotekan v kombinaci s cetuximabem (doporučeno pro geny K-ras, N-ras, BRAF divokého typu).
(5) U pacientů, kteří nemohou tolerovat kombinovanou chemoterapii, se doporučuje schéma fluorouracil + kalcium-folinát nebo kapecitabin v monoterapii nebo kombinované léky. Pacienti s pokročilým kolorektálním karcinomem, kteří nejsou vhodní pro režim fluorouracil + vápenatý leukovorin, mohou zvážit monoterapii raltrexonem.
(6) Pacienti, jejichž onemocnění je stabilní po 4 až 6 měsících paliativní léčby, ale přesto nemají šanci na resekci R0, mohou zvážit zahájení udržovací léčby (jako je použití méně toxického fluorouracilu + leukovorinu vápenatého nebo kombinovaná léčba zaměřená na jednotlivé léčivé látky kapecitabin, nebo pozastavit léčbu systémovým systémem) ke snížení toxicity kombinované chemoterapie.
(7) U pacientů s mutací genu V600E genu BRAF, pokud je obecný stav lepší, lze zvážit léčbu FOLFOXIRI nebo léčbu první linie kombinovanou s bevacizumabem.
(8) Pokud je celkový stav nebo funkce orgánů u pokročilých pacientů velmi špatná, doporučuje se nejlepší podpůrná léčba.
(9) Pokud jsou metastázy omezeny na játra a / nebo plíce, řiďte se zásadami léčby jaterních metastáz a plicních metastáz.
(10) U pacientů s lokálním recidivou kolorektálního karcinomu se doporučuje multidisciplinární posouzení, aby se zjistilo, zda mají možnost resekce nebo opětovné radioterapie. Pokud je to vhodné pouze pro chemoterapii, jsou přijaty výše uvedené principy medikamentózní léčby pro pokročilé pacienty.
Volba chemoterapie u pacientů s kolorektálním karcinomem
Mezi chemoterapeutická léčiva, která se v současnosti používají k léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu, patří: fluorouracil (včetně perorálního
Capecitabine), oxaliplatina a irinotekan.
Jedna
Indukční terapie
1. Plán tří léků
FOLFOXIRI [23]: irinotekan 165 mg / m2, intravenózní infuze, d1; oxaliplatina 85 mg / m2, intravenózní infuze, dl; LV 1 mg / m400, intravenózní infuze, dl; 2-FU 1 5 mg / (m1 · d) × 600 d kontinuální intravenózní infuze (celkem 2 2 mg / m3, infuze po dobu 200 hodin), počínaje prvním dnem. Opakujte každé 2 týdny.
2. Duální lékový režim
(1) Programy založené na oxaliplatině, jako jsou FOLFOX a CapeOx, viz adjuvantní léčba rakoviny tlustého střeva.
(2) Režim založený na irinotekanu: FOLFIRI: irinotekan 180 mg / m2, intravenózní infuze po dobu 2 hodin, d1; LV 400 mg / m2, intravenózní infuze po dobu 2 hodin, dl; 1-FU 5 mg / m400, intravenózní bolusová injekce, d2, poté 1 2 mg / m400, kontinuální intravenózní infuze po dobu 2 až 46 hodin. Opakujte každé 48 týdny.
3. Režim jednoho léku
Pokud pacient netoleruje silnou počáteční léčbu, infuze 5-FU / LV nebo kapecitabinu (další podrobnosti viz adjuvantní léčba) nebo irinotekan v monoterapii (irinotekan 125 mg / m2, intravenózní infuze 30 ~ 90 minut, d1, d8, opakovat každé 3 týdny; nebo irinotekan 300-350 mg / m2, intravenózní infuze 30-90 minut, d1, opakuje se každé 3 týdny). Nebo irinotekan 180 mg / m2, intravenózní infuze po dobu 2 hodin, d1, opakovaná každé 2 týdny.
Pokud se po výše uvedené léčbě celkový stav pacienta nezlepšil, měla by být podána nejlepší podpůrná léčba.
Dvě
Udržovací léčba
Studie OPTIMOX1 prokázala, že u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří dostávají FOLFOX jako léčbu první linie, může přerušované užívání oxaliplatinové strategie „stop and go“ snížit neurotoxicitu, ale neovlivní přežití [26]. Proto lze po 3 až 6 měsících kombinované chemoterapie s dvojím léčivem, jako je onemocnění CR / PR / SD, oxaliplatina nebo irinotekan s většími nežádoucími účinky přerušit a pokračovat v léčbě dalšími udržovacími léky. Dokud nádor nepostupuje, může být přežití bez progrese prodlouženo, ale celkový přínos přežití není zřejmý.
Tři
Druhé, třetí a následné možnosti chemoterapie
Volba chemoterapie druhé linie závisí na plánu léčby první linie. Programy na bázi oxaliplatiny a irinotekanu mohou být navzájem první a druhou linií. Podle fyzického stavu pacienta vyberte jeden lék nebo plán kombinované léčby.
Pacientům s chemoterapií více než třetí linie se doporučuje vyzkoušet cílené léky nebo se účastnit klinických studií. U pacientů, kteří nepoužívají cílené léky při léčbě první a druhé linie, lze také zvážit irinotekan v kombinaci s cílenou léčbou.
Cílená léčba kolorektálního karcinomu
Seznam cílených a imunoterapie léky na kolorektální karcinom, které byly dosud schváleny doma i v zahraničí.
1. Bevacizumab
Obecný název: An Wei Ting
Anglický název: Avastin
Název molekulární struktury: Bevacizumab
Hlavní indikace: kolorektální karcinom
Původ: Roche
Bevacizumab (Avastin®) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka. Byl schválen FDA 26. února 2004 a byl to první lék schválený ve Spojených státech k potlačení angiogeneze nádoru.
Účinnost bevacizumabu v monoterapii je nízká a obecně se doporučuje jeho použití v kombinaci s chemoterapií.
Režim kombinované chemoterapie: IFL, FOLFIRI, FOLFOX a CapeOX; použité dávky: 5 mg / kg (2týdenní režim) a 7.5 mg / kg (3týdenní režim).
Kombinace IFL a bevacizumabu v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu zvýšila OS z 15.6 měsíce na 20.3 měsíce (studie AVF2107).
Bevacizumab v kombinaci s režimem FOLFIRI jako léčba první linie, efektivní míra byla 58.7%, PFS bylo 10.3 měsíce (studie FIRE3).
Bevacizumab v kombinaci s FOLFOX nebo FOLFIRI jako léčba první linie, PFS dosáhl 11.3 měsíce, OS dosáhl 31.2 měsíce (studie CALGB80405).
2. Cetuximab
Obecný název: Erbitux
Anglický název: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
Název molekulární struktury: Cetuximab
Hlavní indikace: kolorektální karcinom
Místo původu: Merkelion, Německo
Před léčbou cetuximabem musí být testován gen RAS, než mohou všichni pacienti divokého typu používat cetuximab. Účinná míra cetuximabu je pouze asi 20% a obvykle se doporučuje používat v kombinaci s chemoterapií.
FOLFIRI a FOLFOX; dávka: 400mg / m2 250mg / m2 za týden po první dávce.
U pacientů divokého typu s RAS přináší cetuximab v kombinaci s režimem FOLFIRI nebo FOLFOX výrazně delší PFS a OS než samotná chemoterapie.
3. Regafini
Obecný název: Baivango
Anglický název: regorafenib
Název molekulární struktury: Regefenib
Hlavní indikace: metastatický kolorektální karcinom
Místo původu: Bayer Corporation
Příslušní lidé: V září 2012 byl Regefini schválen FDA k léčbě pokročilého karcinomu tlustého střeva. V květnu 2017 schválila čínská CFDA také regorafenib pro léčbu fluorouracilem, oxaliplatinou a chemoterapií na bázi irinotekanu a terapií anti-VEGF 1. Pacienti s anti-EGFR terapií (divokého typu RAS) s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC).
4. Panitumumab (panitumumab)
Obecný název: Viktibi
Anglický název: Erbitux cetuximab
Název molekulární struktury: panitumumab
Hlavní indikace: metastatický kolorektální karcinom
Místo původu: American Amgen
Léky na léčbu kolorektálního karcinomu Vectibix (panitumumab) a panitumumab jsou první plně humanizované monoklonální protilátky, které se zaměřují na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). V červenci 2005 obdržel Panitumumab schválení FDA. Na konci roku 2005 společnost Amgen a její partner Abgenix společně předložili FDA žádost o licenci pro tento produkt k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu po selhání chemoterapie.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Anglický název: Zaltrap (ziv-aflibercept pro infuzní roztok)
Název molekulární struktury: Abecip
Hlavní indikace: metastatický kolorektální karcinom
Původ: Sanofi
Abecip byl schválen americkým úřadem FDA pro léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu v roce 2012. Jedná se o chimérické proteinové léčivo, které omezuje přísun živin pro nádor tím, že inhibuje lidský vaskulární endoteliální růstový faktor VEGF, čímž inhibuje proliferaci nádorů.
Aflibercept se váže na cirkulující VEGF v těle a působí jako „past VEGF“. Inhibují proto aktivitu podtypů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGF-A a VEGF-B a placentárního růstového faktoru (PGF) a inhibují růst nových krevních cév v choriových cystách nebo nádorech. Lze říci, že účelem Afliberceptu je „vyhladovět“ nádorovou tkáň.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Anglický název: ramucirumab
Název molekulární struktury: Remolumumab
Hlavní indikace: kolorektální karcinom
Původ: Eli Lilly and Company
Cyramza was approved by the US FDA in 2014 to treat gastric cancer, colorectal cancer and nemalobuněčné plíce rakovina.
Jak se nádorová tkáň zvětšuje, podstoupí proces angiogeneze, tj. Vytvoření nových krevních cév kolem nádorové tkáně pro transport živin do nádorových buněk. Inhibice tohoto procesu tedy může inhibovat proliferaci většiny nádorů.
Cyramza je léčivo s monoklonálními protilátkami, které hlavně inhibuje tvorbu nových krevních cév kolem nádoru a inhibuje přísun živin do nádoru vazbou na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR2), čímž inhibuje proliferaci nádoru.
7. Fruquintinib
Název produktu: Aiyoute
Použitelné příznaky: Schváleno v Číně dne 5. září pro léčbu předchozí chemoterapie na bázi fluorouracilu, oxaliplatiny a irinotekanu, stejně jako předchozí nebo nevhodná léčba anti-vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) 1. Pacienti s metastatickým CRC léčeni anti- receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) (RAS divokého typu).
7. opdivo
Anglický název: nivolumab
Název molekulární struktury: nivolumab
Hlavní indikace: kolorektální karcinom
Místo původu: Bristol-Myers Squibb
Společný výzkum a vývoj společností Ono a Bristol Myers Squibb (BMS), v červenci 2014 schválením Japonskou agenturou pro farmaceutické a lékařské přístroje (PMDA), v prosinci 2014 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) Schváleno, schváleno Evropskou agenturou pro léčivé přípravky ( EMA) v červnu 2015, schváleno Čínským úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (CFDA) pro marketing v červnu 2018 a prodáváno společností Ono Pharmaceuticals v Japonsku, Bristol-Myers Squibb ve Spojených státech, prodává se v Evropě a Číně pod značkou název Odivo®.
Nejnovější postup léčby kolorektálního karcinomu
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 je perorální chemoterapeutikum složené z protinádorového nukleosidového analogu FTD (trifluorthymidin, trifluridin) a inhibitoru thymidin fosforylázy TPI.
MPFS ve skupině s TT-B léčené přípravkem TAS102 + bevacizumab byl 9.2 měsíce, což bylo významně vyšší než 7.8 měsíce u tradičně léčené skupiny kapecitabin + bevacizumab CB. Přežití bez progrese. Očekává se, že se u těchto pacientů stane novou možností léčby první linie.
2) Jaké jsou výhody průlomové terapie v kombinaci tří léků?
Kombinace enkorafenib, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.
Nedávná data předložená na Světovém kongresu rakoviny trávicího traktu v roce 2018 ukazují, že kombinace tří léků má nejen vysokou míru odezvy, ale také dlouhou PFS a OS. Z tohoto důvodu jsou vyvíjeny pokusy v terapii první linie. Je zajímavé, že tento triplet neobsahuje cytotoxicky cílené léky. To ukazuje, že dokáže inteligentně identifikovat nádorové molekuly a vyvolat významné klinické účinky bez generování velké toxicity.
3) Jaký je pokrok imunoterapie?
U nádorů MSI-H má kombinace nivolumabu a ipilimumabu příležitost získat léčbu první linie, protože údaje o účinnosti se zdají být velmi přesvědčivé.
U mikrosatelitních stabilních nádorů bychom měli kombinovat imunoterapii se standardní chemoterapií - FOLFOX / bevacizumab v kombinaci s nivolumabem.
