Имунотерапия и лечение на рак
През последните години популярността на имунотерапията в областта на онкологията продължава да нараства. Lancet Oncol публикува предварителните резултати от проучването Keynote-012, оценяващо ефикасността на PD-L1 инхибитора пембролизумаб при пациенти с напреднал рак на стомаха на 3 май, което привлече много внимание. Професор Елизабет К. Смит от Кралската болница Марсдън в Англия интерпретира изследването, което може да ни накара някои мисли и вдъхновения.
Прогнозата за напреднал рак на стомаха е лоша и по-малко от 10-15% от метастатичните пациенти могат да оцелеят повече от 2 години. Трастузумаб и рамолузумаб за лечение от втора линия на HER2-позитивни пациенти с рак на стомаха могат леко да подобрят общата преживяемост. Тъй като има много примери за неуспехи на терапевтични лекарства в областта на стомашния рак, изглежда, че тези лекарства са постигнали малък успех. В това предизвикателно текущо състояние на напреднало лечение на рак на стомаха, проучването Keynote-012, проведено от професор Kei Muro и колеги, първоначално показа положителни резултати, което показва, че PD-L1 инхибиторите имат потенциална терапевтична стойност при напреднал рак на стомаха.
Резултатите от проучването Keynote-012 са изненадващи
В проучването Keynote-012, PD-L1-позитивните пациенти с напреднал рак на стомаха са получавали анти-PD-1 антителата пембролизумаб до прогресиране на заболяването или непоносими нежелани събития. Проучването изследва общо 162 пациенти с напреднал рак на стомаха, от които 65 (40%) са положителни за експресия на PD-L1 и накрая 39 (24%) пациенти са включени в това международно многоцентрово проучване фаза 1В. Вълнуващо, 17 от 32-те пациенти (53%) са имали регресия на тумора; 8 от 36 (22%) пациенти с оценима ефикасност са потвърдили частична ремисия. Този процент на ремисия е в съответствие с резултатите от проучвания за имунотерапия при други видове рак, със средно време за реакция от 40 седмици, а 4 от 36 пациенти (11%) с ремисия на заболяването не показват прогресия на заболяването към отчетното време. Както се очаква, 9 пациенти (23%) са имали нежелани реакции, свързани с имунната система. Нито един пациент не е прекратил лечението поради нежелани събития, свързани с имунната система. В сравнение с 11% до 30% от пациентите във втората линия на химиотерапията, резултатите са много изненадващи. С оглед на факта, че резултатите от оцеляването в последните международни клинични проучвания за рак на стомаха се влияят от регионалните различия, Kei Muro и колегите му допълнително доказаха, че оцеляването на азиатски и неазиатски пациенти в проучването Keynote-012 е сходно.
Може ли експресията на PD-L1 да предскаже ефикасността на имунотерапията?
Тестовият скрининг Keynote-012 използва имунохистохимия за откриване на експресията на PD-L1. Пациентите с туморни клетки, имунни клетки или тези две клетъчни маси трябва да изразят поне 1% от PD-L1, за да отговарят на условията за изпитването. След това авторът преоцени състоянието на PD-L1, използвайки различни анализи. Резултатите от втория анализ показват, че експресията на PD-L1 в имунните клетки, а не в туморните клетки, е свързана с ефикасността на пембролизумаб при рак на стомаха. На второ място, 8 от 35 биопсични проби, които могат да бъдат оценени, имат отрицателен резултат PD-L1. Тези резултати демонстрират сложността на PD-L1 анализа като цяло, особено оценката на биомаркерите за рак на стомаха. Това отклонение може да се дължи на динамични промени в експресията на PD-L1 след лечение, разлики в методите за оценка и хетерогенност на стомашния рак. Следователно не е ясно дали в миналите клинични проучвания без скрининг на биомаркер някои пациенти с привидно PD-L1 отрицателни пациенти, които са получавали анти-PD1 медикаментозно лечение за ремисия на заболяването, са били свързани с хетерогенността на експресията на биомаркери, или има реална връзка между биомаркерите и ефикасността. Необходими са допълнителни изследвания
Най-добрият метод за оценка на експресията на PD-L1 и дали е истински и ефективен предсказващ биомаркер при имунотерапия на рак на стомаха. Авторите също така докладват предварителните резултати от експресията на интерферон гама ген като биомаркер за независима прогноза за първични тъканни лезии. Ако този резултат бъде проверен, това може да помогне да се избегнат някои проблеми, свързани с имунохистохимията в бъдеще.
Въпроси, които се нуждаят от допълнително обмисляне
Разбира се, малък примерен тест като Keynote-012 неизбежно има някои проблеми. Първо, не е ясно дали има взаимодействие между химиотерапията, получена в миналото, и ефикасността на пембролизумаб. Въпреки че някои отговорили пациенти са получили само първа линия или по-малко химиотерапия преди пембролизумаб, повечето (63%) пациенти с отговор са получили втора линия или повече антитуморна терапия. Освен това, Keynote-012 е малка извадка от първоначални клинични изпитвания и не може да бъде включен при повечето пациенти с напреднал рак на стомаха с кратка преживяемост, което може да доведе до относително ниска честота на реакция, свързана с имунотерапията, и от време на време да има лъжи.
Резултатите от напредъка едва ли са убедителни. Няколко текущи клинични проучвания се опитват да определят оптималния период от време за имунотерапия за пациенти с рак на стомаха. Второ, въпреки че на теория, пациентите с рак на стомаха с нестабилни микрозоми трябва да бъдат по-подходящи за имунотерапия и
В проучването Keynote-012 само половината от пациентите с микросателитна нестабилност, лекувани с пембролизумаб, са отговорили. Този подтип на рак на стомаха представлява 22% от общия брой пациенти с рак на стомаха и заслужава по-нататъшно проучване. И накрая, параметрите, които оценяват положителните резултати от това клинично изпитване за имунотерапия на рак на стомаха, също трябва да бъдат внимателно обмислени. Делът на пациентите, които са имали ремисия на заболяването в проучването Keynote-012, е по-малък от този в проучването RAINBOW с паклитаксел и комбиниран рамолизумаб. Всъщност тестът Keynote-012 е отрицателен от чисто статистическо определение. Пациентите, които са се повлияли от лечението, не показват значително подобрение в преживяемостта без прогресия и общата преживяемост. В бъдеще текущите клинични изпитвания също трябва да обърнат внимание на тези проблеми.
Клиничните изпитвания, свързани с анти-CTLA-4 и анти-PD-1 лечения са много успешни при меланома. За сравнение, резултатите от изпитанието Keynote-012 изглеждат леко оптимистични. Въпреки това, годишната смъртност от рак на стомаха в световен мащаб е три пъти по-висока от злокачествения меланом, така че резултатите от това проучване все още са много важни. За повечето пациенти с рак на стомаха, които нямат ефективно лечение, настоящите открития са вълнуваща първа стъпка към постигане на дългосрочна ремисия на заболяването. През последните години популярността на имунотерапията в областта на онкологията продължава да нараства. Lancet Oncol публикува предварителните резултати от проучването Keynote-012, оценяващо ефикасността на инхибитора на PD-L1 пембролизумаб при пациенти с напреднал рак на стомаха на 3 май, което привлече много внимание. Професор Елизабет С Смит от Кралската болница Марсдън в Англия интерпретира проучването, което може да ни донесе някои мисли и вдъхновение.
Прогнозата за напреднал рак на стомаха е лоша и по-малко от 10-15% от метастатичните пациенти могат да оцелеят повече от 2 години. Трастузумаб и рамолузумаб за лечение от втора линия на HER2-позитивни пациенти с рак на стомаха могат леко да подобрят общата преживяемост. Тъй като има много примери за неуспехи на терапевтични лекарства в областта на стомашния рак, изглежда, че тези лекарства са постигнали малък успех. В това предизвикателно текущо състояние на напреднало лечение на рак на стомаха, проучването Keynote-012, проведено от професор Kei Muro и колеги, първоначално показа положителни резултати, което показва, че PD-L1 инхибиторите имат потенциална терапевтична стойност при напреднал рак на стомаха.
Резултатите от проучването Keynote-012 са изненадващи
В проучването Keynote-012, PD-L1-позитивните пациенти с напреднал рак на стомаха са получавали анти-PD-1 антителата пембролизумаб до прогресиране на заболяването или непоносими нежелани събития. Проучването изследва общо 162 пациенти с напреднал рак на стомаха, от които 65 (40%) са положителни за експресия на PD-L1 и накрая 39 (24%) пациенти са включени в това международно многоцентрово проучване фаза 1В. Вълнуващо, 17 от 32-те пациенти (53%) са имали регресия на тумора; 8 от 36 (22%) пациенти с оценима ефикасност са потвърдили частична ремисия. Този процент на ремисия е в съответствие с резултатите от проучвания за имунотерапия при други видове рак, със средно време за реакция от 40 седмици, а 4 от 36 пациенти (11%) с ремисия на заболяването не показват прогресия на заболяването към отчетното време. Както се очаква, 9 пациенти (23%) са имали нежелани реакции, свързани с имунната система. Нито един пациент не е прекратил лечението поради нежелани събития, свързани с имунната система. В сравнение с 11% до 30% от пациентите във втората линия на химиотерапията, резултатите са много изненадващи. С оглед на факта, че резултатите от оцеляването в последните международни клинични проучвания за рак на стомаха се влияят от регионалните различия, Kei Muro и колегите му допълнително доказаха, че оцеляването на азиатски и неазиатски пациенти в проучването Keynote-012 е сходно.
Може ли експресията на PD-L1 да предскаже ефикасността на имунотерапията?
Тестовият скрининг Keynote-012 използва имунохистохимия за откриване на експресията на PD-L1. Пациентите с туморни клетки, имунни клетки или тези две клетъчни маси трябва да изразят поне 1% от PD-L1, за да отговарят на условията за изпитването. След това авторът преоцени състоянието на PD-L1, използвайки различни анализи. Резултатите от втория анализ показват, че експресията на PD-L1 в имунните клетки, а не в туморните клетки, е свързана с ефикасността на пембролизумаб при рак на стомаха. На второ място, 8 от 35 биопсични проби, които могат да бъдат оценени, имат отрицателен резултат PD-L1. Тези резултати демонстрират сложността на PD-L1 анализа като цяло, особено оценката на биомаркерите за рак на стомаха. Това отклонение може да се дължи на динамични промени в експресията на PD-L1 след лечение, разлики в методите за оценка и хетерогенност на стомашния рак. Следователно не е ясно дали в миналите клинични проучвания без скрининг на биомаркер някои пациенти с привидно PD-L1 отрицателни пациенти, които са получавали анти-PD1 медикаментозно лечение за ремисия на заболяването, са били свързани с хетерогенността на експресията на биомаркери, или има реална връзка между биомаркерите и ефикасността. Необходими са допълнителни изследвания
Най-добрият метод за оценка на експресията на PD-L1 и дали е истински и ефективен предсказващ биомаркер при имунотерапия на рак на стомаха. Авторите също така докладват предварителните резултати от експресията на интерферон гама ген като биомаркер за независима прогноза за първични тъканни лезии. Ако този резултат бъде проверен, това може да помогне да се избегнат някои проблеми, свързани с имунохистохимията в бъдеще.
Въпроси, които се нуждаят от допълнително обмисляне
Разбира се, малък примерен тест като Keynote-012 неизбежно има някои проблеми. Първо, не е ясно дали има взаимодействие между химиотерапията, получена в миналото, и ефикасността на пембролизумаб. Въпреки че някои отговорили пациенти са получили само първа линия или по-малко химиотерапия преди пембролизумаб, повечето (63%) пациенти с отговор са получили втора линия или повече антитуморна терапия. Освен това, Keynote-012 е малка извадка от първоначални клинични изпитвания и не може да бъде включен при повечето пациенти с напреднал рак на стомаха с кратка преживяемост, което може да доведе до относително ниска честота на реакция, свързана с имунотерапията, и от време на време да има лъжи.
Резултатите от напредъка едва ли са убедителни. Няколко текущи клинични проучвания се опитват да определят оптималния период от време за имунотерапия за пациенти с рак на стомаха. Второ, въпреки че на теория, пациентите с рак на стомаха с нестабилни микрозоми трябва да бъдат по-подходящи за имунотерапия и
В проучването Keynote-012 само половината от пациентите с микросателитна нестабилност, лекувани с пембролизумаб, са отговорили. Този подтип на рак на стомаха представлява 22% от общия брой пациенти с рак на стомаха и заслужава по-нататъшно проучване. И накрая, параметрите, които оценяват положителните резултати от това клинично изпитване за имунотерапия на рак на стомаха, също трябва да бъдат внимателно обмислени. Делът на пациентите, които са имали ремисия на заболяването в проучването Keynote-012, е по-малък от този в проучването RAINBOW с паклитаксел и комбиниран рамолизумаб. Всъщност тестът Keynote-012 е отрицателен от чисто статистическо определение. Пациентите, които са се повлияли от лечението, не показват значително подобрение в преживяемостта без прогресия и общата преживяемост. В бъдеще текущите клинични изпитвания също трябва да обърнат внимание на тези проблеми.
Клиничните изпитвания, свързани с анти-CTLA-4 и анти-PD-1 лечения са били много успешни при меланом. За сравнение, резултатите от проучването Keynote-012 изглеждат малко оптимистични. Въпреки това годишната смъртност от рак на стомаха в световен мащаб е три пъти по-висока от тази на злокачествения меланом, така че резултатите от това проучване все още са много важни. За повечето пациенти с рак на стомаха, които нямат ефективно лечение, настоящите открития са вълнуваща първа стъпка към постигане на дългосрочна ремисия на заболяването.
