Рак на черния дроб
Ракът на черния дроб в момента е петата най-често срещана причина за смърт, свързана с рак в света. Настоящото лекарство за системно лечение от първа линия е главно сорафениб, но обикновено само удължава общата преживяемост от 3 месеца и има сериозни странични ефекти.
През 2010 г. имунотерапията беше успешна за първи път при меланом. Оттогава тя е насочена към имуносупресивната молекула PD-1, програмиран клетъчен смърт-лиганд 1 (PD-L1) и цитотоксичен асоцииран с Т лимфоцити антиген 4 (CTLA -4). чрез крепостта на различни солидни тумори и донасящи огромни ползи за оцеляване на пациенти с напреднал рак, включително хепатоцелуларен карцином.
Например, данните от инхибиторите на имунната контролна точка от етап I / II на напреднал хепатоцелуларен карцином показват, че трайният обективен процент на отговор за първа и втора линия е около 20%. Текат и клинични проучвания на анти-PD-1 / анти-PD-L1 в комбинация с други молекули на контролните точки. В допълнение към инхибиторите на имунната контролна точка, други стратегии за използване на имунната система, включително терапия с NK-клетки на CAR-T клетки и пептидни ваксини срещу антигени на хепатоцелуларен карцином, също са влезли във фаза I / II проучвания. По-долу ще правим систематичен баланс за всички.
Инхибитор на имунната контролна точка
PD-1 и PD-L1 / PD-L2
Имунните контролни точки са молекули на Т-клетъчната повърхност, които могат да потиснат или стимулират имунната система. Важно е, че те са отговорни за поддържане на собствената си толерантност и предотвратяване на ненужни или прекомерни имунни отговори.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced рак на черния дроб които са резистентни към NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the имунотерапия drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
В момента се провеждат няколко клинични изпитвания на друга анти-PD-1 / анти-PD-L1 имунотерапия. (Keynote-240, NCT02702401 и Keynote-394, NCT03062358) са две клинични изпитвания фаза III, сравняващи keytruda като лечение от втора линия за напреднали пациенти с HCC с плацебо.
В допълнение, няколко нови инхибитори на имунната контролна точка Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) и durvalumab (anti-PD-L1) в момента се оценяват като степен на отговор на лечението от втора линия.
CTLA-4
CTLA-4 е CD28 хомолог, експресиран върху активирани Т клетки. Той потиска активирането на Т-клетки, като се конкурира за CD7 на своя лиганд B1-28, който предава имуностимулиращ сигнал и от своя страна доставя инхибиторен сигнал на Т-клетките.
тремелимумаб (тизимумаб) е единственото анти-CTLA-4 антитяло, тествано като монотерапия или комбинирана терапия при лечението на напреднал HCC. Малко пилотно клинично проучване на 20 пациенти с виремия с HCC, свързано с вируса на хепатит С (HCV), показва, че не само степента на частичен отговор на антитуморната активност е 17.6%, но също така показва антивирусна активност и значително вирусно натоварване надолу.
Други инхибиторни контролни пунктове и имунни контролни пунктове
В допълнение към PD-1 / PD-L1 и CTLA-4 има и други инхибиторни рецептори, включително Т-клетъчен имуноглобулин муцин 3 (TIM-3) и ген за активиране на лимфоцити 3 (LAG-3). Вече са в ход опити, комбиниращи терапия с анти-PD-1 / анти-PD-L1 с лекарства, насочени към TIM-3 (NCT03099109) и LAG-3 (NCT03005782 и NCT01968109).
Комбинирана имунотерапевтична стратегия за напреднал рак на черния дроб
Въпреки че степента на отговор при лечение с едно лекарство с инхибитори на имунната контролна точка значително надвишава степента на отговор на сорафениб, но като цяло тя все още е много ниска (<20%). Ето защо в клиниката ние продължаваме да изследваме стратегии за максимизиране на реакцията на пациента. Например, комбинацията от инхибитори на имунната контролна точка с други инхибитори на контролната точка, инхибитори на малки молекули киназа, други системни и локални лечения.
Проучване на фаза I / II на комбинация от деварумаб (дурвалумаб) и темлимумаб (тремелимумаб) за напреднал рак на черния дроб показва степен на отговор от 20% без сериозни нежелани събития. В момента се назначава проучване фаза III (NCT03298451) на тази комбинация за лечение от първа линия.
Синергията между инхибиторите на имунните контролни точки и локалните терапии (включително аблация, лъчева терапия и трансартериална хемоемболизация (TACE)) също се изследва. Туморите с нисък мутационен товар и по-малко нови антигени обикновено са по-малко имуногенни и нямат/слаб отговор (или първична резистентност) към инхибиторите на контролните точки. Локалното лечение и лъчетерапията предизвикват възпаление и произвеждат нови антигени, които се освобождават в кръвния поток. Следователно се очаква комбинацията от инхибитори на контролни точки и локална терапия да повиши чувствителността към инхибитори на контролни точки.
В предварително проучване на 32 пациенти се използва темлимумаб (тремелимумаб) в комбинация с радиочестотна аблация или TACE. Частични реакции се наблюдават при до 25% от пациентите.
Медицинският отдел на Глобалната онкологична мрежа изброява текущите клинични изпитвания на монотерапия и комбинирана терапия с инхибитори на контролно-пропускателен пункт в следващата таблица за справка. Тези, които искат да участват, могат да се обадят в медицинския отдел за предварителна оценка.
Терапия с имунни клетки
ТЕРАПИЯ ЗА КЛЕТКИ НА CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including тумор cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK клетъчна терапия
NK (естествена клетка убиец, NK) е имунната клетка с най-силен противораков ефект. Най-мощното място е, че той може директно и бързо да чужди чужди тела (вирусни и бактериални инфекции) без процеса на представяне на антигена и без други хора да докладват. Клетки, ракови клетки, стареещи клетки и др.)
NK клетките, като "Молекулярният патрул", патрулират в кръвния поток. След като открият чужди клетки или мутантни клетки, които са загубили своята самоидентификация (наречена MHC), рецепторът на NK клетката незабавно изпраща сигнал и се втурва към мембраната на целевата клетка. Тоест, NK клетките трябва да са на предната линия на битката. Той освобождава токсични частици към него, бързо разтваря целевите клетки и кара раковите клетки да умрат в рамките на 5 минути.
Трябва да се отбележи, че NK клетките, като основна част на имунната система, са най-ценните вродени имунни клетки в човешкото тяло, но те са много редки в периферната кръв на човека, като представляват само 5% -10% от лимфоцитите. Клетките представляват 30-50% от лимфоцитите в черния дроб на човешкия черен дроб. В сравнение с циркулиращите NK клетки, NK клетките в черния дроб имат уникални фенотипни характеристики и функционални характеристики, показващи по-висока цитотоксичност за туморните клетки. По време на появата на рак на черния дроб, делът на NK клетките и функцията на производството на цитокини (интерферон-γ) и цитотоксичната активност се намаляват. Следователно, терапиите, които реактивират NK клетките и ги използват за атака на тумори, вкл
ude химиоимунотерапия и приемна трансплантация на NK клетки. В момента има 7 клинични изпитвания фаза I / II, изследващи имунотерапия на базата на NK клетки при пациенти с HCC, повечето от които приемат приемния трансфер на автоложни или алогенни NK клетки.
Пептидна ваксина
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Предварително проучване от фаза I на 33 пациенти с напреднала HCC с използване на пептидната ваксина GPC3 показа, че ваксината се понася добре, 1 пациент има частична ремисия (3%) и 19 пациенти имат стабилно заболяване след 2 месеца (58%). Деветдесет процента от пациентите развиват цитотоксичен Т-лимфоцитен отговор след индукция със специфична ваксина GPC3, която е свързана с общата преживяемост. Понастоящем се проучва допълнително комбинираната употреба на пептидна ваксина GPC3 и други терапии.
Думи за пациенти с рак на черния дроб
Навлязохме в нова ера в лечението на хепатоцелуларен карцином, в която стратегии, базирани на инхибитори на имунни контролни точки, скоро ще станат основа, или като монотерапия, или в комбинация с други инхибитори на контролни точки и киназни инхибитори. В допълнение, новите изследвания и разработки на имунотерапия също донесоха повече надежда и възможности за лечение на напреднали пациенти. Тъй като има твърде много клинични изпитвания, е невъзможно да ги представим едно по едно в тази статия.
