Имунотерапията използва лекарства, за да помогне на собствената имунна система на тялото да разпознава и унищожава раковите клетки. Имунотерапията може да се използва за лечение на пациенти с напреднал колоректален рак.
Инхибитор на имунната контролна точка
Важна част от имунната система е способността й да се предпазва от атака на нормалните клетки на тялото. За тази цел той използва протеини от „контролна точка“ върху имунните клетки, които действат като превключватели, които трябва да бъдат включени (или изключени), за да стартират имунния отговор.
Раковите клетки понякога използват тези контролни точки, за да спрат имунната система да ги атакува. Лекарствата, насочени към тези пунктове, обаче имат големи перспективи като методи за лечение на рак.
Лекарствата, наречени инхибитори на контролни точки, могат да се използват при хора, чиито колоректални ракови клетки са имали положителни тестове за специфични генетични промени, като високи нива на микросателитна нестабилност (MSI-H) или един от видовете генетични промени за възстановяване на несъответствие (MMR).
Тези лекарства се използват при хора, чийто рак все още расте след химиотерапия. Те могат също да се използват за лечение на хора, чийто рак не може да бъде отстранен хирургично, рецидиви след лечение (рецидив) или се е разпространил в други части на тялото (метастази).
Одобрен имунотерапия наркотици
Одобрен PD-1 инхибитор
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) и nivolumab (Nivolumab, Opdivo) са лекарства, насочени към PD-1, протеин върху клетките на имунната система, наречен Т-клетки, който обикновено помага да се предотврати атаката на тези клетки от други клетки в тялото. Като блокират PD-1, тези лекарства могат да подобрят имунния отговор към раковите клетки.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid тумор patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
На 2 август 2017 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри ниволумаб (Navumab, Opdivo) за лечение на флуороурацил, оксалиплатин и иринотекан. Микросателит със силно нестабилна (MSI -H) Лечение на метастатичен колоректален рак при възрастни или деца (≥12 години) или дефекти за възстановяване на несъответствие (dMMR).
Одобрен инхибитор на CTLA-4
Ипилимумаб (Yervoy) е друго лекарство, което може да подобри имунния отговор. Не може да се използва самостоятелно. Трябва да се комбинира с ниволумаб, който блокира CTLA-4, който е друг протеин върху Т клетките.
Успешният случай на MSI-High (MSI-High) mCRC е съвместната употреба на nivolumab и ipilimumab, което беше оценено в проучване Phase II CheckMate142. Комбинираната терапия показва ORR (обективен отговор) от 49%, а 5 от 119 пациенти имат CR (пълен отговор) и 53 PR (частичен отговор). Повечето пациенти (n = 82) са получавали преди това флуороурацил, оксалиплатин и иринотекан. При тези пациенти ORR е 46%, 3 CRs и 35 PR.
Според данните на CheckMate-142, FDA одобри комбинацията (Nivolumab + Ipilimumab) за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 12 години и по-големи, включително пациенти с mCRC с MSI-H или дефекти на възстановяване на несъответствие (dMMR), Тези пациенти са напреднали след лечение с флуороурацил, оксалиплатин и иринотекан.
Интерпретация на приложението на MSI / dMMR в колоректалната терапия
MSI се отнася до загуба на гени за възстановяване на несъответствие, причинени от метилиране на ДНК или генни мутации, което води до промени в дължината на микросателитните повторни последователности. Проучването установи, че MSI-H е важен биомаркер за тумори, подходящи за имунотерапия.
MSI е микросателитна нестабилност, MMR (ремонт на несъответствие) се отнася до функция за възстановяване на несъответствието на гените. Генът за възстановяване на човешкото несъответствие (MMR ген) може да изразява съответния протеин за възстановяване на несъответствието след транскрипция и транслация. Ако загубата на експресия на който и да е MMR протеин може да причини дефекти в функцията за възстановяване на несъответствието на клетката, основното несъответствие в процеса на репликация на ДНК Загубата на възстановителна функция води до натрупване, което води до появата на микросателитна нестабилност (MSI). Около 15% от колоректалните ракови заболявания са причинени от MSI пътя.
PCR може да се използва за откриване на дължината на микросателитните сайтове (микросателитите са тандем повторения на къси ДНК последователности в генома на еукариотите) в ДНК на туморни клетки и след това се сравняват със съответните ДНК на нормални клетки. С популяризирането и прилагането на NGS (Второ поколение последователност), в допълнение към традиционната имунохистохимия и PCR откриване, микросателитният статус може да бъде открит и на платформата NGS. За да разберете авторитетните институции за генетично тестване на NGS у нас и в чужбина, моля, консултирайте се с 400-626-9916.
В допълнение, туморните образци (включително хирургични и пункционни) също могат да се използват за имунохистохимично откриване на четири несъответстващи гена, включително: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Докато някой от тези четири протеина липсва, туморът принадлежи към dMMR, което е дефект на функцията за възстановяване на несъответствието. Ако и четирите протеина са положително експресирани и туморът е pMMR, функцията за възстановяване на несъответствието е завършена.
Генетично тестване MSI доклад доклад
Следващата снимка показва пациент от Глобалната онкологична мрежа, за който е установено, че има MSI-H след тестване на MSI от местна компания за генетично тестване (400-626-9916). Този пациент има голям късмет и е подходящ за имунотерапия.
Друг пациент от Глобалната онкологична мрежа е тестван положително от американския Keruis Gene (400-626-9916) и всичките четири протеина са положителни (положителни), което означава, че пациентът е бил pMMR и не е подходящ за горепосочената одобрена имунотерапия .
Тълкуването на крайните резултати от теста може да бъде разделено на MSS (микросателитна стабилност), MSI-L (микросателитна ниска нестабилност) и MSI-H (микросателитна висока нестабилност). Като цяло, dMMR е еквивалентно на MSI-H, а pMMR е еквивалентно на MSS и MSI-L.
Предпазни мерки при употребата на PD-1 инхибитори
- Тези лекарства се дават като интравенозни (IV) инфузии на всеки 2 или 3 седмици.
- Страничните ефекти на тези лекарства включват умора, кашлица, гадене, сърбеж, обрив, загуба на апетит, запек, болки в ставите и диария.
- Други по-сериозни нежелани реакции се появяват по-рядко. Понякога имунната система може да атакува други части, евентуално да причини сериозни или животозастрашаващи проблеми в белите дробове, червата, черния дроб, жлезите, произвеждащи хормони, бъбреците или други органи.
- По време на инфузията физическото състояние на пациента трябва да се следи в реално време.
Предпазни мерки за лечение на ипилимумаб
- Това лекарство се използва с ниволумаб (Opdivo) за лечение на колоректален рак, но не може да се използва самостоятелно. Прилага се чрез интравенозна (IV) инфузия, обикновено на всеки 3 седмици в продължение на 4 цикъла на лечение.
- Най-честите нежелани реакции на това лекарство включват умора, диария, обрив и сърбеж.
- Когато се използва това лекарство, сериозните нежелани реакции изглежда са по-чести от използването на PD-1 инхибитори. Подобно на PD-1 инхибиторите, това лекарство може да причини имунната система да атакува други части на тялото, което може да причини сериозни проблеми с червата, черния дроб, хормон-произвеждащите жлези, нервите, кожата, очите или други органи. При някои хора тези нежелани реакции могат да бъдат животозастрашаващи.
- По време на инфузията физическото състояние на пациента трябва да се следи в реално време.
Как да изберем лекарства за имунотерапия при колоректален рак?
Американският експерт по колоректален рак д-р Chiorean каза, „Pembrolizumab или nivolumab са по-предпочитани за пациенти с MSI-H. Ниволумаб, комбиниран с ипилимумаб (инхибитор на CTLA-4), се използва рядко. Мисля, че разликата i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
