Хроничното възпаление може да причини различни злокачествени тумори, включително рак на черния дроб. Преди това се смяташе, че възпалението директно засяга туморните клетки и стимулира тяхната диференциация, за да ги предпази от смърт. Университетът на Калифорния, Сан Диего Майкъл Карин и други установиха, че хроничният хепатит стимулира рак на черния дроб чрез потискане на имунния надзор. (Природа. 2017 ноември 08 г. doi: 10.1038 / nature24302)
Наскоро имунотерапията, представена от инхибитори на имунните контролни точки и адоптивна Т-клетъчна терапия, постигна голям успех в тумор лечение. Подканете значителния ефект на активираните имунни клетки за изкореняване на тумори, но сега не сме приели сериозно ролята на имунното наблюдение или адаптивния имунитет в туморогенезата. Това проучване предоставя най-мощните и директни доказателства в подкрепа на адаптивния имунитет за активно предотвратяване рак на черния дроб.
Изследователите не са използвали традиционния миши модел, предизвикан от генна мутация, а миши модел, получен от естествения ход на неалкохолен стеатохепатит (NASH). Този тумор е по-сходен с рак на черния дроб при хора. NASH е хронично прогресиращо чернодробно заболяване, причинено от натрупване на мазнини в черния дроб. Може да причини увреждане на черния дроб, фиброза и голям брой генни мутации, водещи до цироза, чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином.
Проучването установи, че генните мутации, свързани с NASH, могат да стимулират имунната система, включително цитотоксичните Т клетки, да разпознават и атакуват нововъзникващите туморни клетки; обаче, при хора и мишки, хроничният хепатит също причинява натрупване на имуносупресивни лимфоцитни IgA + клетки.
В битката на две имунни клетки, IgA + клетки и цитотоксични Т клетки, имуносупресивните лимфоцити печелят. IgA + клетките експресират лиганд на програмирана смърт 1 (PD-L1) и интерлевкин-10 и директно инхибират хепатотоксични CD8 + Т лимфоцити чрез PD-L1. След потискане на Т-клетките се образуват и растат чернодробни тумори при мишки с хроничен хепатит.
В допълнение, сред 15-те мишки без антитуморни цитотоксични Т клетки, 27% от мишките са развили големи чернодробни тумори на 6 месеца и нито една от мишките с цитотоксични Т клетки не е имала тумори. Почти няма тумор при мишки без имуносупресивни лимфоцити, което предполага липсата на IgA + клетки, така че цитотоксичните Т клетки могат да бъдат пуснати, за да се завърши антитуморният ефект.
PD-L1 има ефект на индуциране на имуносупресивни лимфоцити да потискат цитотоксичните Т клетки, разкривайки слабостта на този механизъм на действие. Когато изследователите са използвали лекарства или генно инженерство, за да инхибират PD-L1, IgA + клетките са били елиминирани от черния дроб. Реактивираните токсични Т клетки играят роля в елиминирането на тумори. Това осигурява теоретична подкрепа за блокиране на PD-L1 с лекарства инхибитори на PD-1, които могат да причинят регресия на рак на черния дроб. Първият член на този клас лекарства, ниволумаб, наскоро беше одобрен за лечение на напреднал хепатоцелуларен карцином. Изследователите изучават как IgA + клетките се агрегират в черния дроб, надявайки се да намерят начини да попречат на натрупването или генерирането на тези клетки и да осигурят нови идеи за превенция или ранно лечение на рак на черния дроб.
Ниволумабът на Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) беше одобрен от FDA на САЩ през септември тази година за пациенти с хепатоцелуларен карцином след лечение със сорафениб, като стана първият и единствен одобрен от FDA при това показание за противотуморни имунни лекарства.
Понастоящем инхибитори на PD-1, включително Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab на AstraZeneca (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, SHR-1210 на Hengrui и др. В ход са клинични изпитвания за лечение на рак на черния дроб.
