Лечение на колоректален рак PD-1 / PD-L1

Имунотерапия на рак на дебелото черво, имунотерапия на ректален рак, имунотерапия на колоректален рак и лечение на колоректален рак PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV рак на дебелото черво have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted имунотерапия options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced рак на дебелото черво has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

През 2020 г. какви нови възможности за лечение са на разположение за пациенти с колоректален рак? Какви нови лекарства излизат на пазара, Медицинският отдел на Глобалната онкологична мрежа е събрал най-новата информация за ваша справка.

Холистична стратегия за медикаментозно лечение на напреднал рак на дебелото черво

1. Лечение от първа линия

Възможностите за лечение на напреднал колоректален рак включват химиотерапия, целенасочена и имунотерапия. Преди лечението трябва да се извърши генетично изследване, тъй като лекарят ще направи план за лечение въз основа на местоположението на първоначалната лезия, генетични мутации и откриване на биомаркер.

Химията на колоректалния рак обикновено избира комбинация от много лекарства. Лекарите се комбинират и съчетават според реалното положение на пациента. Често използваната първоначална стандартна схема на комбинация е както следва:

1. FOLFOX (LV / 5-флуороурацил + оксалиплатин)

2. CAPEOX (Xeloda (капецитабин) + оксалиплатин)

3. FOLFIRI (LV / 5-флуороурацил + иринотекан)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-флуороурацил + иринотекан + оксалиплатин)

Тези лечения обикновено се използват в комбинация с Avastin® (бевацизумаб) за подобряване на преживяемостта, особено за лечение на рак на лявото дебело черво.

Говорейки за това, ние също трябва да напомним на всички, че планът за лечение и прогнозата на туморите на колоректалния рак, възникващи от лявата страна (низходящо дебело черво, сигмоидното дебело черво, ректума) и дясната страна (възходящо дебело черво, напречно дебело черво, цекума) са напълно различни, и не трябва да се бърка. След диагностицирането всеки трябва да намери авторитетен експерт, който да формулира план за лечение.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Конкретният план за дясната половина от пациенти с див тип от RAS / RAF е както следва. Препоръчителното ниво, което планирам (за предпочитане): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± бевацизумаб; FOLFOXIRI ± бевацизумаб. В сравнение с FOLFIRI + Avastin, 5-годишната обща преживяемост на FOLFOXIRI + Avastin се очаква да се е удвоила. Препоръчителен режим за клас II: FOLFOX / FOLFIRI ± цетуксимаб.

2. Лечение от втора линия

На първия ред ще използваме бевацизумаб, комбиниран с химиотерапия. Ако лечението не е ефективно, можем да променим режима на химиотерапия и да продължим да използваме бевацизумаб. Разбира се, възможно е също така да се промени друго целево лекарство едновременно с химиотерапевтичен режим, да се премине към аберцепт или рамуцирумаб.

3. Трето и обратно лечение

Изборът на лекарства от първа и втора линия за колоректален рак обикновено е някои относително стандартни химиотерапевтични лекарства и целеви лекарства. Започвайки от лечението от трета линия е лечение от задна линия. Планът за лечение на задна линия може да използва някои току-що излезли перорални химиотерапевтични лекарства, включително TAS-102, както и S-1 (tegio), рифафин или някаква имунотерапия, като пембролизумаб (MSI-H).

Напредък в прецизната целенасочена терапия за колоректален рак

Във версията от 2017 г. на насоките за лечение на колоректалния рак препоръките за генетично изследване включват само KRAS, NRAS, dMMR и MSI-H, а в най-новите насоки за лечение през 2020 г. са поставени нови цели като BRAF, HER2, NTRK и др. наскоро включена точка, чрез генетично тестване, за да разберем повече молекулярна информация за колоректалния рак, може да ни помогне да намерим повече възможности за лекарства. Средната степен на преживяемост на пациентите е повече от 3 години, което е огромен напредък, доведен от прецизната медицина.

1. Кои гени трябва да бъдат тествани за пациенти с колоректален рак

След поставяне на диагнозата, лекарят трябва да проведе генетично тестване на всеки пациент с метастатичен колоректален рак (mCRC) възможно най-скоро, за да определи подгрупата на заболяването, тъй като тази информация може да предскаже прогнозата на лечението, като усилването на HER2 предполага анти-EGFR лечение Резистентност към лекарства. Следните гени трябва да бъдат тествани!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Цели и целеви лекарства, които в момента могат да бъдат лекувани

VEGF: Бевацизумаб, Apsip

VEGFR: рамуцирумаб, ригофиниб, фруквинтиниб

EGFR: цетуксимаб, панитумумаб

PD-1 / PDL-1: памлузумаб, ниволумаб

CTLA-4: Ипилимумаб

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Ларотиниб

Списъкът на целевите и имунотерапевтични лекарства за колоректален рак, които са одобрени до момента у нас и в чужбина:

Показания за лекарства, насочени към колоректален рак

Показанията за бевацизумаб са : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent недребноклетъчен рак на белия дроб.

Индикациите за трастузумаб са : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric аденокарцином или пациенти с аденокарцином на гастроезофагеален възел.

Индикациите за Pertuzumab са : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early рак на гърдата.

Показанията на Nivolumab са : генна мутация на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) отрицателна и анапластична лимфом киназа (ALK) отрицателна, предшестваща прогресия на заболяването или непоносима локално напреднала или метастатична след получаване на химиотерапия на базата на платина Възрастни пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).

Показанията за регорафениб са : пациенти с предварително лекуван метастатичен колоректален рак. Дурвалумаб, Тремелимумаб, Ипилимумаб и лапатини
b все още не се предлагат в Китай.

EGFR генна мутация

Рецепторът за епидермален растежен фактор (EGFR) се среща при около 10% от раковите заболявания на дебелото черво, най-често вляво.

Цетуксимаб и панитумумаб са официално одобрени от FDA през 2004 и 2006 г. за лечение на напреднал колоректален рак.

Име на лекарството: панитумумаб (Vectibix)

Цел: EGFR

Производител: Amgen (отвън)

Показания: EGFR положителен колоректален рак, KRAS отрицателен колоректален рак

Име на лекарството: Цетуксимаб (Erbitux)

Цел: EGFR

Производител: Merck (отвън)

Показания: напреднал колоректален рак, рак на главата и шията

BRAF V600E генна мутация

7-10% от пациентите с рак на дебелото черво носят мутация BRAF V600E. Мутацията BRAF V600E е мутация, активираща BRAF, и е вариантът с най-висок дял на BRAF.

Има уникални клинични характеристики:

Появява се главно в дясното дебело черво;

Делът на dMMR е висок и достига 20%;

Лоша прогноза на BRAF V600E мутация;

Нетипичен режим на трансфер;

Пациентите с BRAF мутантни гени обикновено имат лоша прогноза и някои нови прецизни противоракови лекарства удвояват времето за оцеляване.

Проучването установи, че FOLFOXIRI + бевацизумаб може да се превърне в най-доброто лечение за пациенти с BRAF мутации.

Насоките на NCCN за версия V2 2019 препоръчват лечение от втора линия на метастатичен колоректален рак за BRAF V600E:

Верофениб + иринотекан + цетуксимаб / панитумумаб

Дабарафениб + Траметиниб + Цетуксимаб / Панитумумаб

Encorafenib + Биниметиниб + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Брафтови second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Kras генна мутация

KRAS див тип рак на дебелото черво е първият избор на лечение за целенасочена комбинирана химиотерапия, така че какъв вариант на химиотерапия да изберете?

При избора на определено целево лекарство се препоръчва да се избере режим на химиотерапия с по-дълга ОС, т.е. цетуксимаб трябва да се комбинира с FOLFOX, а бевацизумаб да се комбинира с FOLFIRI. Конкретният избор на план трябва да се комбинира с клиничен специфичен анализ:

Ако има надежда за излекуване, обикновено се предпочита цетуксимаб, комбиниран с химиотерапия, тъй като скорошната обективна ефективност на цетуксимаб е по-висока от бевацизумаб;

За пациенти с напреднало нелечимо заболяване като първа линия може да се използва бевацизумаб, комбиниран с химиотерапия, последван от цетуксимаб или панитумумаб.

Пациентите с метастатичен рак на дебелото черво трябва да бъдат тествани за RAS мутационен статус, включително KRAS и NRAS. Трябва да се определи поне състоянието на KRAS екзон 2.

Ако условията позволяват, KRAS екзон 2 екзон и NRAS мутация статус трябва да бъдат изяснени.

Бевацизумаб, комбиниран с химиотерапия с две лекарства, може да донесе PFS (средна преживяемост без прогресия) и OS (обща преживяемост) за пациентите с KRAS мутации.

При пациенти с RAS мутации употребата на цетуксимаб може да има отрицателно въздействие върху общата ефикасност.

Пациентите с KRAS мутации или NRAS мутации не трябва да използват цетуксимаб или панитумумаб.

HER2 усилване

Амплификация или свръхекспресия на HER2 е установена при 2% до 6% от пациентите с напреднал или метастатичен колоректален рак.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on тумор клетки.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 насочена терапия may benefit patients.

Мутация на NTRK генна синтез

Около 1 до 5% от пациентите с рак на дебелото черво развиват сливане на NTRK и се препоръчва тестване на NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Стомашно-чревен тумор Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Резултатите от теста показаха, че общата степен на ремисия на подгрупата на стомашно-чревния рак е 43%, а общата степен на ремисия на пациентите с рак на дебелото черво е 50%. Продължителността на отговора варира значително, от 3.5 месеца до повече от 14.7 месеца.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-годишна жена с метастатичен колоректален рак (CRC) има голям късмет:

Първичен тумор на дебелото черво.

Рак на перитонеума.

Метастази в черния дроб.

Entratinib 1600 mg / m 2 се приема през устата веднъж седмично веднъж седмично в продължение на 4 последователни дни (т.е. 4 дни / 3 почивни дни), на всеки 28 дни в продължение на три последователни седмици. След осем седмици лечение лезията беше значително намалена.

Имунотерапия на колоректален рак и нова пробивна инвентаризация

Прогностичен ред: MSI-H и BRAF див тип> MSI-H и BRAF мутант> MSS и BRAF див тип> MSS и BRAF мутант.

1. MSI-H / dMMR метастатичен колоректален рак

Високата микросателитна нестабилност (MSI-H) е добър прогностичен фактор и степента на BRAF мутация при MSI-H колоректален рак е около 50%.

Инхибиторите на имунната контролна точка са ефективно лечение за MSI-H. Инхибиторите на имунната контролна точка, приложими понастоящем при пациенти с mCRC от тип MSI-H, включват пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб.

Комбинацията Nivolumab / Ipilimumab показва силна активност при лечение от първа линия

Комбинацията от първа линия на ниволумаб (Opdivo) и ипилимумаб (Yervoy) показва силна и дълготрайна клинична полза при пациенти с метастатичен колоректален рак (mCRC), а неговият тумор е микросателитна нестабилност (MSI-H) / възстановяване на несъответствие Дефект (dMMR) -a FACP, д-р Хайнц-Йозеф Ленц, заяви, че хората с лоша прогноза в миналото.

В проучване Фаза II CheckMate-142 изследователите са изследвали безопасността и ефикасността на ниволумаб плюс ниски дози ипилимумаб като лечение от първа линия за пациенти с MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Предишни резултати, представени на конференцията на ESMO през 2018 г., показват, че общата степен на отговор (ORR) на 45 пациенти е 60%, а степента на контрол на заболяването е 84%. На годишната среща на ASCO за 2019 г. беше обявена клиничната актуализация на проучването. При средно време на проследяване от 19.9 месеца съотношението на ORR към комбинацията, оценено от изследователя, се е увеличило до 64% ​​и 84% от пациентите са имали контрол на заболяването за ≥12 седмици.

2. MSS колоректален рак

Нов пробив в MSS колоректален рак: регорафен
ib (Stivarga) + ниволумаб

За пациент с болест на микросателитната стабилизация (MSS), около 53 пациенти са получили [комбинирана терапия] и са постигнали висока степен на отговор от 40%, което е нечувано в тази част от рефрактерни пациенти.

Съществуват постоянни данни, които предполагат, че анти-VEGF терапията може да има синергичен ефект с PD-1 блокада. Сега това е първият път сред популацията на MSS. Комбинирайки тези две стратегии за лечение, видяхме много впечатляващи резултати. Следователно, чрез комбиниране на анти-VEGF стратегии с потискане на имунната контролна точка, пациентите с MSS заболяване ще имат по-големи ползи за оцеляване.

Член заключение

В ерата на целенасочената терапия всеки пациент с колоректален рак трябва да премине MSI откриване, мутационен анализ на RAS и BRAF и да извърши HER2 амплификация, NTRK и друго генно откриване, доколкото е възможно. Генетичното изследване (NGS) ще бъде включено в общия стандарт за първоначален преглед за повечето пациенти. Сега домашните пациенти могат да бъдат тествани чрез Глобалната онкологична мрежа.

Живеем в молекулярната революция на лечението на колоректалния рак. Научихме много за молекулярната генетика на рака на дебелото черво и как да го превърнем в решения за клинично лечение. В бъдеще ще има още. Що се отнася до последния напредък в изследванията и най-добрия план за лечение на колоректален рак, само най-добрите експерти по рак у нас и в чужбина имат богат клиничен опит. Пациентите с колоректален рак могат да кандидатстват за консултация с авторитетни експерти чрез Глобалната онкологична мрежа, за да получат най-добрия план за лечение.