İyun 2022: Bu yaxınlarda nəşr olunan bir araşdırmanın nəticələrinə görə Stanford dərmanı siçanlarda, xərçəng hüceyrələrinə hücum etmək üçün xəstənin öz genetik cəhətdən dəyişdirilmiş immun hüceyrələrindən istifadə edən xərçəng müalicəsi, oral dərman vasitəsi ilə açılıb-söndürüldükdə daha təhlükəsiz və effektivdir.
Hal-hazırda CAR-T hüceyrə terapiyası olaraq adlandırılan ilk müalicə müxtəlif qan xərçəngləri ilə mübarizədə diqqətəlayiq müvəffəqiyyət göstərmişdir. Bununla belə, bəzi xəstələrin potensial ölümcül olan mühəndis hüceyrələrə qarşı immun reaksiyasına malik olduğuna görə, CAR-T terapiyası adətən yalnız ilk olaraq digər müalicələr araşdırıldıqdan sonra istifadə üçün qorunur.
O, həmçinin beyin və sümük xərçənglərində olanlar kimi bərk şişləri olan xəstələrin müalicəsində daha aşağı müvəffəqiyyət nisbətinə malikdir. Tədqiqatçılar hesab edirlər ki, bu, CAR-T hüceyrələrinin həddindən artıq miqdarda siqnal qəbul etməyə həssas olması ilə əlaqədardır ki, bu da onların bərk şişləri aradan qaldırmazdan əvvəl tükənməsinə səbəb olur. Bundan əlavə, qan xərçəngindən fərqli olaraq, bərk şişlərdə molekulyar hədəfləri müəyyən etmək çətindir. Effektiv müalicə variantları olması üçün bu molekulyar hədəflər normal toxumalarda deyil, yalnız xərçəng hüceyrələrində olmalıdır.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Genetik olaraq dəyişdirilmiş hüceyrələrə mənfi reaksiya vermə riski olan xəstələr, xəstəyə təkrar infuziya edildikdən sonra hüceyrələrin fəaliyyət səviyyəsini modulyasiya etmək üçün dərman istifadə etmək qabiliyyəti adlanan uğursuz mexanizmlə qorunur. Tədqiqatçılar həmçinin dəyişdirilmiş CAR-T hüceyrələrinin laboratoriya siçanlarında bərk xərçənglə mübarizədə əhəmiyyətli dərəcədə daha təsirli olduğunu aşkar etdilər. Gündəlik dərmanlar heyvanların orqanizmində metabolizə edilərkən hüceyrələr qısa və təkrarlanan istirahət dövrləri yaşadıqları üçün bunun belə ola biləcəyini fərz edirlər.
Crystal Mackall, MD, Ernest və Amelia Gallo Ailəsi Professoru, eləcə də pediatriya və tibb professoru, hər bir xəstə üçün fərdiləşdirilə bilən "uzaqdan idarə olunan" CAR-T terapiyasını inkişaf etdirdiklərini söylədi. “Bu genetik cəhətdən dəyişdirilmiş CAR-T hüceyrələri nəinki daha təhlükəsizdir, həm də ilkin olaraq hazırlanmış CAR-T hüceyrələrindən daha güclü və çox yönlüdür. Bu, hər şeyi nəzərə alan olduqca yüksək texnologiyalı sistemdir.”
Mackall tədqiqatın baş müəllifidir və o, aprelin 27-də Cell jurnalında onlayn dərc edilib. Tədqiqatın əsas müəllifi aspirant olan Louai Labaniehdir.
Labanieh'in sözlərinə görə, "SNIP CAR-T hüceyrələrinin adi CAR-T terapiyasından daha yaxşı olması məni təəccübləndirdi." Adi CAR-T müalicəsindən fərqli olaraq, tam uğursuzluqla nəticələnən “SNIP CAR-T hüceyrələri sümük və sinir sistemində bərk şişləri olan siçanları tamamilə müalicə etdi”.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
İmmunitet hüceyrələrini işə salır
CAR-T hüceyrələri, bir xəstədən toplanan və səthlərində xüsusi bir molekul olan xərçəng hüceyrələrini tanımaq və onlara hücum etmək üçün laboratoriyada genetik olaraq hazırlanmış T hüceyrələri adlanan immun hüceyrələrdir. Bu hüceyrələr daha sonra CAR-T hüceyrələri yaratmaq üçün istifadə olunur. CAR-T hüceyrələri daha sonra xəstələri müalicə etmək üçün istifadə edilə bilər. Bundan sonra xəstəliyə qarşı mübarizə aparmaq üçün antigenlər yenidən xəstəyə verilir. CAR-T hüceyrəsindəki reseptor xərçəng hüceyrəsindəki hədəfə bağlandıqda, CAR-T hüceyrəsinin içərisində xərçəng hüceyrəsini öldürmək üçün hüceyrəyə siqnal göndərən zəncirvari reaksiyaya başlayır.
Qida və Dərman İdarəsi (FDA) 2017-ci ildə uşaqlarda və gənc yetkinlərdə kəskin limfoblastik leykemiyanın müalicəsi üçün CAR-T hüceyrə terapiyasının istifadəsi üçün ilkin icazə verdi. O vaxtdan bəri, çoxlu miyeloma və bir neçə fərqli lenfoma növü kimi qan xərçənginin müxtəlif formalarından əziyyət çəkən yetkinlərdə də istifadə üçün təsdiq edilmişdir. Digər molekulları və ya bir əvəzinə iki molekulyar hədəfi tanıyan CAR-T hüceyrələri hazırda tədqiqatçılar tərəfindən sınaqdan keçirilir. Terapiyanın orijinal forması xərçəng hüceyrələrinin səthindəki CD19 adlı molekulu hədəf alır.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
Qrazoprevir olmadığı halda, Labanieh və onun həmkarları SNIP CAR-T hüceyrələrinin laboratoriya siçanlarında qeyri-aktiv olduğunu nümayiş etdirdilər. Digər tərəfdən, grazoprevir siçanlara şifahi olaraq tətbiq edildikdə proteaz inhibə edilə bildi və SNIP CAR-T hüceyrələri aktivləşə bildi. CAR-T-nin səbəb olduğu ölümcül toksikliyin siçan modelində, SNIP CAR-T hüceyrələri ilə müalicə olunan siçanlar qrazoprevir müalicəsi dayandırıldıqdan sonra sağala bildilər. Bu, sistemin adi CAR-T terapiyasından daha xəstələr üçün daha təhlükəsiz alternativ kimi çıxış etmək potensialına malik olduğunu nümayiş etdirdi.
Labanieh'in sözlərinə görə, "dərmanla tənzimlənən CAR-T hüceyrələri yaratmaq üçün əvvəlki səylər ya çox incə və ya sızan sistemlər əldə etdi." Bu, ilk dəfədir ki, biz onların fəaliyyətini belə konkret dərəcədə dəqiqləşdirə bilirik.
Bundan əlavə, Mackall bildirdi ki, "tam dozada qrazoprevir ilə SNIP CAR-T sistemi işə salındıqda, o, tam gücdədir". “Qrazoprevir yox olduqdan sonra artıq müalicə yoxdur. Bu, toksikozdan əziyyət çəkən xəstələr üçün son dərəcə vacibdir. Hüceyrələrin çoxalmasını dayandırmaq qabiliyyətimiz var ki, bu da xəstəyə yaxşılaşmaq üçün vaxt qazandıracaq. Digər təhlükəsizlik açarlarının əksəriyyəti ya CAR-T hüceyrələrini tamamilə aradan qaldırmaq və ya onları həmişəlik söndürmək üçün nəzərdə tutulub. Mümkündür ki, xəstə müalicədən keçəcək, lakin xərçəngindən sağalmayacaq.
Bərk şişlərin müalicəsi
Tədqiqatçılar SNIP CAR-T hüceyrələrinin siçanlarda bərk xərçənglə mübarizə qabiliyyətini sınaqdan keçirdikdə, onların adi CAR-T terapiyasından daha təsirli olduğunu aşkar etdilər. Bir çox hallarda tədqiqatçılar medulloblastoma kimi tanınan beyin xərçəngi və ya osteosarkoma kimi tanınan sümük xərçəngi olan siçanları müalicə edə bildilər.
Gözlənilmədən onlar həmçinin aşkar etdilər ki, qrazoprevirin dozasının tənzimlənməsi CAR-T hüceyrələrini daha ayrı-seçkiliyə aparıb, onların öldürücü fəaliyyətini yüksək səviyyəli hədəf molekulu olan xərçəng hüceyrələrinə yönəldib, eyni molekulun daha aşağı səviyyələri olan normal toxumaları qoruyub saxlayır. Bu, əhəmiyyətli bir kəşf idi, çünki CAR-T hüceyrələrinin xərçəng hüceyrələri ilə normal toxumanı necə ayırd edə bildiyini izah edir. Tədqiqatçıların fikrincə, CAR-T hüceyrələrinin sağlam hüceyrələrdə də mövcud olan hədəf molekulları tanımaq üçün mühəndislik qabiliyyəti insanın bərk şişləri ilə mübarizə qabiliyyətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmaq potensialına malikdir.
Makkall bu imkanı “həqiqətən cəlbedici bir imkan” kimi xarakterizə etdi. “Əgər biz sadəcə qrazoprevirin dozasını tənzimləməklə SNIP CAR-T hüceyrələrinin fəaliyyətini aşağı sala bilsək, o zaman hər bir xəstə üçün terapiyanı çox dəqiq şəkildə fərdiləşdirə biləcəyik. Bu, ya toksikliyin qarşısını alacaq, ya da CAR-T hüceyrələrini normal toxuma deyil, xərçəng hüceyrələrini öldürməyə sövq edəcək. İnanırıq ki, xərçəng üçün bu müalicə gələcək nəsildir və CAR-T hüceyrə sahəsində inqilab edəcək.
Stanforddan olan digər müəlliflər arasında pediatriya üzrə dosent Robbie Majzner; doktoranturadan sonrakı alimlər Dorota Klysz və Sean Yamada-Hunter, PhD; Elena Sotillo adlı böyük tədqiqatçı alim, PhD; həyat elmləri üzrə tədqiqatçılar Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath və Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Tədqiqatla əlaqədar olaraq, Labanieh, Mackall, Majzner və Lin hamısı patentdə ortaq ixtiraçılar kimi qeyd olunub. Mackall hazırda CAR-T əsaslı müalicələrin inkişafı üzərində çalışan üç şirkətin həmtəsisçilərindən biridir. Bu şirkətlər Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences və Link Cell Therapies-dir. Labanieh şirkətin həmtəsisçisi olmaqla yanaşı, Syncopation Life Sciences üçün məsləhətçidir. Labanieh, Majzner, Sotillo və Weber hamısı Lyell Immunopharma-nın məsləhətçiləri, eləcə də şirkətin səhmdarlarıdır.
Məlumat üçün klikləyin burada.
