CAR T-Cell terapiyası nədir?
CAR T-hüceyrə müalicəsitam adı Ximerik Antigen Reseptor T-Hüceyrə İmmunoterapiyasıdır. Bu, uzun illərdir istifadə edilən, lakin son illərdə təkmilləşdirilmiş və klinik olaraq istifadə edilən yeni hüceyrə terapiyası növüdür. Digər immunoterapiya kimi, onun əsas prinsipi xərçəng hüceyrələrini təmizləmək üçün xəstənin öz immun hüceyrələrindən istifadə etməkdir, lakin fərq ondan ibarətdir ki, bu, dərman deyil, hüceyrə terapiyasıdır.
CAR T-Cell terapiyası prosesi
1: Xərçəng xəstələrindən immunitet T hüceyrələrini təcrid edin.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes şiş cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In vitro mədəniyyətdə çoxlu sayda CAR-T hüceyrələri genişlənir. Ümumiyyətlə, xəstəyə milyardlarla, hətta on milyardlarla CAR-T hüceyrəsi lazımdır (bədən ölçüsü nə qədər böyükdürsə, bir o qədər çox hüceyrə tələb olunur).
4: Genişlənmiş CAR-T hüceyrələri xəstəyə qaytarılır.
5: Xəstələri, xüsusilə də bir neçə gün əvvəl bədənin şiddətli reaksiyalarını yaxından izləyin (səbəb daha sonra izah ediləcək) və işi bitirin.
Hüceyrə istehsal prosesini yaxşılaşdırın
İstehsal xərclərini azaltmaq üçün universal CAR-T hüceyrələrini necə istehsal etmək böyük problemdir. Mümkün üsullardan biri donorlardan T hüceyrələri əldə etmək, hüceyrələrin HLA genini çıxarmaq və qeyri-klassik HLA molekullarını ifadə etməkdir ki, təbii qatil hüceyrə vasitəçiliyi ilə hüceyrə tanınması və hüceyrə lizisi qarşısını almaq və bununla da universal T hüceyrə məhsulu istehsal etməkdir. Bundan əlavə, CAR genini T hüceyrələrinin xromosomlarına inteqrasiya etmək lazım olmaya bilər, çünki RNT ilə transfeksiya edilmiş CAR-ın keçici ifadəsi heyvan modellərində də işləyir. Əlavə təhlükəsizlik üçün serumsuz media tövsiyə olunur.
FDA bu yaxınlarda hüceyrə və gen terapiyası məhsulları üçün təlimat layihəsi hazırladı və yayımladı; bunlardan biri istehsalçılardan bu hüceyrələrin və ya gen terapiyası məhsullarının fəaliyyət göstəricilərini təyin etmələrini tələb edir. Genetik cəhətdən dəyişdirilmiş T hüceyrələri üçün gen daşıyıcısı, kulturasiya şərtləri, CAR quruluşu, hüceyrə tipi və hüceyrə tipinin nisbəti daxil olmaqla fəaliyyətlə əlaqəli bir çox amil mövcuddur. Hazırda aktivliyin ən sadə göstəricisi CAR + hüceyrələrinin sayıdır. Bununla birlikdə, hüceyrənin tam növü fəaliyyət üçün eyni dərəcədə vacib ola bilər. Məsələn, mərkəzi yaddaş hüceyrələrinin, CD8 + hüceyrələrinin uzun müddətli həyatda qalması aktivliyin göstəricisi ola bilər. Əksər tədqiqatçılar hazırda periferik qandan alınan T hüceyrələrinə diqqət yetirirlər. Bəzi tədqiqatçılar təbii qatil hüceyrələrini ötürmək üçün ikinci nəsil CAR-dan istifadə etdilər.
Oxumaq istəyə bilərsiniz: Hindistanda CAR T-Cell terapiyası
CAR T-Hüceyrə terapiyası, hematolojik malignitelerin müalicəsi üçün üstünlüklər
Son beş ildə CAR-T-nin əla effektivliyi davamlı olaraq bəzi tədqiqat institutlarının baş xəbərlərinə çevrildi. Qan hüceyrələrinin membranlarında bir çox tanınmış antigen ifadəsi olduğundan və təbii olaraq qan orqanlarına (qan, sümük iliyi və limfa düyünləri kimi) ev sahibliyi edən leykositləri və T hüceyrələrini əldə etmək nisbətən asan olduğundan, CAR-T hüceyrələri ilk dəfə müalicə üçün istifadə olunur. bədxassəli lösemi. heyran.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, kəskin lenfoblastik lösemi appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
CAR-T hüceyrə fəaliyyətinin əsas xüsusiyyətlərini anlamaq vacibdir. Hüceyrə səthində CAR ifadəsi, şübhəsiz ki, vacibdir. İkincisi, transplantasiyadan sonra qanda kifayət qədər CAR-T hüceyrələri aşkar edilməlidir. CAR-T hüceyrələri polimeraza zəncirvari reaksiya və axın sitometriyası ilə aşkar edilə bilər. Effektiv olması üçün CAR-T hüceyrələrinin minimum dozasının nə qədər tələb olunduğu aydın deyil. Əgər CAR-T hüceyrələri in vivo effektiv şəkildə genişləndirilə bilərsə, o zaman az miqdarda CAR-T hüceyrələri hələ də yaxşı effektlər yarada bilər. CAR-T hüceyrələrinin istehsalının mürəkkəbliyi baxımından, hüceyrələrin aşağı dozasında terapevtik effekt əldə etmək çox cəlbedicidir. Şübhə yoxdur ki, idxal olunan hüceyrələr kifayət qədər müddət yaşamalıdırlar. Müşahidə edilmiş şiş hüceyrələrinin klirensinin kinetikasına əsaslanaraq, transplantasiya edilmiş hüceyrələr ən azı bir neçə ay in vivo şəraitdə yaşamalıdırlar. Digər tərəfdən, əgər CAR-T hüceyrələri yalnız sümük iliyi transplantasiyası üçün keçid terapiyası kimi istifadə olunursa, onda onlar yalnız bir neçə həftə davam edə bilər. CAR-T hüceyrələrinin sümük iliyi transplantasiyasını əvəz edə biləcəyini sübut edən heç bir təsadüfi klinik tədqiqat yoxdur. Amma ən azı sümük iliyi transplantasiyası üçün uyğun olmayan xəstələr CAR-T hüceyrə transplantasiyası ala bilərlər.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic limfoma and B cell hypoplasia. Sitokinin salınması sindromu is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 hədəf terapiya and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia əlavə müalicə olaraq qlisinin yeridilə bilər. Davamlı B hüceyrə hipoplaziyası, hətta əvəzedici müalicələrlə belə, infeksiya riskinin artmasına səbəb ola bilər. CAR-T hüceyrələri bədəndə yox olduqdan sonra B hüceyrələri bərpa oluna bilər, beləliklə xəstələr yenidən CAR-T hüceyrələrini qəbul edə bilərlər. Daha çox xəstə CAR-T hüceyrə terapiyası aldıqca, klinik tədqiqatlar toksik reaksiyaların və onların idarə edilməsi metodlarının, o cümlədən sitokin blokadasının, steroidlərin və immun zülal əlavəsinin optimal vaxtının və dozasının öyrənilməsinə diqqət yetirməlidir.
CAR-T hüceyrələrinin əhəmiyyətli toksikliyinə görə tədqiqatçılar intihar genlərini hüceyrələrə inteqrasiya və ya gen ifadəsini söndürmə strategiyalarını da sınamışlar. Bununla birlikdə, intihar gen sistemini bütün CAR-T hüceyrələrinə inteqrasiya etmək hələ də çətindir, çünki bir çox intihar gen sistemi immunogenikdir (məsələn, timus kinazını ifadə edən herpes simplex virusu) və ya intihara səbəb olan ön dərmanlar venadaxili olaraq verilməlidir. Əlavə olaraq, T-hüceyrə homing kimyəvi maddə reseptorlarının keçici ifadəsi ilə dəyişdirilə bilər və ya kemokin reseptorlarının farmakoloji blokadası effektivliyi artırmaq və toksikliyi azaltmaq üçün bir strategiya olaraq istifadə edilə bilər.
CAR T-Cell terapiyasının həyəcanverici perspektivləri
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mikoz göbələkləri), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
XərçəngFaks qlobal xərçəng diaqnostikası və müalicəsi ilə bağlı məsləhətləşmələr aparan ilk yerli vebsaytdır. O, 30-dan çox qlobal xərçəng diaqnostikası və müalicəsi institutu və yerli və xaricdə 300-dən çox mütəxəssislə əməkdaşlıq edir, xəstələrə ən qabaqcıl Genetik testlər, dərmanlar, texnologiya və klinik sınaq müalicələrini almağa kömək etmək üçün yerli xəstələrə onkoloji ekspert konsultasiyası və konsultasiyası təmin edir. standartlaşdırılmış və fərdiləşdirilmişdir.
