İmmunoterapiya və xərçəng müalicəsi
Son illərdə onkologiya sahəsində immunoterapiyanın populyarlığı artmaqda davam edir. Lancet Oncol mayın 012-də çox diqqəti cəlb edən inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan xəstələrdə PD-L1 inhibitoru pembrolizumabın effektivliyini qiymətləndirən Keynote-3 tədqiqatının ilkin nəticələrini dərc etdi. İngiltərədəki Royal Marsden Xəstəxanasından professor Elizabeth C Smyth bizə bəzi fikirlər və ilhamlar gətirə biləcək araşdırmanı şərh etdi.
İnkişaf etmiş mədə xərçənginin proqnozu zəifdir və metastatik xəstələrin% 10-15-dən azı 2 ildən çox sağ qala bilər. HER2 pozitiv mədə xərçəngi xəstələrinin ikinci sıra müalicəsi üçün trastuzumab və ramoluzumab ümumi sağ qalmağı bir az yaxşılaşdırır. Mədə xərçəngi sahəsində terapevtik dərmanların uğursuzluq nümunələri çox olduğundan, bu dərmanların az uğur qazandığı görünür. İnkişaf etmiş mədə xərçəngi müalicəsinin bu çətin vəziyyətində, professor Kei Muro və həmkarları tərəfindən aparılan Keynote-012 tədqiqatı əvvəlcə müsbət nəticələr göstərərək PD-L1 inhibitorlarının inkişaf etmiş mədə xərçəngində potensial terapevtik əhəmiyyətə malik olduğunu göstərdi.
Keynote-012 tədqiqatının nəticələri təəccüblüdür
Keynote-012 tədqiqatında, inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan PD-L1 pozitiv xəstələr, xəstəlik inkişafa və ya dözülməz mənfi hadisələrə qədər anti-PD-1 antikor pembrolizumab qəbul etdilər. Tədqiqat, inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan cəmi 162 xəstəni yoxladı, bunlardan 65-i (% 40) PD-L1 ekspresiyası üçün müsbət idi və nəhayət 39 (% 24) xəstə bu beynəlxalq çox mərkəzli Faza 1B tədqiqatına daxil edildi. Heyecan verici bir şəkildə, 17 xəstədən 32-si (% 53) şiş regresiyası yaşadı; Qiymətləndirilə bilən effektivliyi olan 8 xəstədən 36-i (% 22) qismən remissiyanı təsdiqlədi. Bu remissiya nisbəti digər xərçənglərdə görülən immunoterapiya sınaqlarının nəticələri ilə uyğundur, orta cavab müddəti 40 həftədir və xəstəlik remissiyası olan 4 xəstədən 36-ü (% 11) hesabat vaxtı etibarilə xəstəliyin inkişafını göstərməyib. Gözlənildiyi kimi 9 xəstədə (% 23) immunitetlə əlaqəli mənfi hadisələr yaşandı. İmmunitetlə əlaqəli mənfi hadisələrə görə heç bir xəstə müalicəni dayandırmadı. İkinci sıra kemoterapi sınağındakı xəstələrin% 11-30 ilə müqayisədə nəticələr çox təəccüblü idi. Son beynəlxalq mədə xərçəngi klinik sınaqlarının sağ qalma nəticələrinin regional fərqlərdən təsirləndiyini nəzərə alaraq, Kei Muro və həmkarları Keynote-012 sınağında Asiyalı və Asiyalı olmayan xəstələrin sağ qalmasının oxşar olduğunu daha da sübut etdilər.
PD-L1 ifadəsi immunoterapiyanın effektivliyini proqnozlaşdıra bilərmi?
Keynote-012 test taramasında PD-L1 ifadəsini aşkar etmək üçün immunohistokimya istifadə olunur. Şiş hüceyrələri, immun hüceyrələri və ya bu iki hüceyrə kütləsi olan xəstələrin sınaq üçün uyğun olmaq üçün PD-L1-in ən azı 1% -ni ifadə etmələri lazımdır. Daha sonra müəllif fərqli analizlərdən istifadə edərək PD-L1-in vəziyyətini yenidən qiymətləndirdi. İkinci analizin nəticələri, şiş hüceyrələrində deyil, immun hüceyrələrdə PD-L1 ifadəsinin mədə xərçəngindəki pembrolizumabın effektivliyi ilə əlaqəli olduğunu göstərir. İkincisi, qiymətləndirilə bilən 8 biopsiya nümunəsindən 35-də mənfi PD-L1 nəticəsi olmuşdur. Bu nəticələr ümumiyyətlə PD-L1 analizinin, xüsusilə mədə xərçəngi üçün biyomarkerlərin qiymətləndirilməsinin mürəkkəbliyini nümayiş etdirir. Bu sapma, müalicədən sonra PD-L1 ifadəsindəki dinamik dəyişikliklər, qiymətləndirmə metodlarındakı fərqlər və mədə xərçənginin heterojenliyi ilə əlaqəli ola bilər. Bu səbəbdən, biomarker taraması olmadan keçmiş klinik sınaqlarda, xəstəlik remissiyası üçün anti-PD1 dərman müalicəsi görən PD-L1 mənfi görünən bəzi xəstələrin biyomarker ifadəsinin heterojenliyi ilə əlaqəli olub olmadığı və ya həqiqi bir əlaqənin olub olmadığı aydın deyil. biomarkerlər və effektivlik arasında. Əlavə araşdırma aparmaq lazımdır
PD-L1 ifadəsini və mədə xərçəngi immunoterapiyasında doğru və təsirli bir proqnozlaşdırıcı biomarker olub olmadığını qiymətləndirmək üçün ən yaxşı metod. Müəlliflər, birincil toxuma lezyonunun müstəqil proqnozlaşdırılması üçün biomarker kimi interferon gamma gen ekspresiyasının ilkin nəticələrini də bildirirlər. Bu nəticə təsdiqlənərsə, gələcəkdə immunohistokimya ilə əlaqəli bəzi problemlərin qarşısını almağa kömək edə bilər.
Əlavə düşünməyə ehtiyac duyan məsələlər
Əlbətdə ki, Keynote-012 kimi kiçik bir nümunə testinin istər-istəməz bəzi problemləri var. Birincisi, keçmişdə alınan kimyəvi terapiya ilə pembrolizumabın effektivliyi arasında bir qarşılıqlı əlaqənin olub olmadığı aydın deyil. Bəzi cavab verən xəstələr pembrolizumabdan əvvəl yalnız birinci və ya daha az kemoterapi alsalar da, cavab verən xəstələrin əksəriyyəti (% 63) ikinci sıra və ya daha çox şiş əleyhinə terapiya almışlar. Üstəlik, Keynote-012 kiçik bir başlanğıc klinik sınaq nümunəsidir və qısa müddətli sağ qalmış inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan xəstələrin əksəriyyətinə daxil edilə bilməz, bu da immunoterapiya ilə əlaqəli nisbətən yavaş reaksiya dərəcələrini və ara sıra yalanlar yarada bilər.
İnkişafın nəticələri demək olar ki, inandırıcı deyil. Davam edən bir neçə klinik sınaq mədə xərçəngi xəstələri üçün optimal immunoterapiya vaxtı pəncərəsini təyin etməyə çalışır. İkincisi, nəzəri baxımdan, qeyri-sabit mikrosomlu mədə xərçəngi olan xəstələr immunoterapiya üçün daha uyğun olmalıdır və
Keynote-012 tədqiqatında, pembrolizumab ilə müalicə olunan mikrosatellit qeyri-sabitliyi olan xəstələrin yalnız yarısı cavab verdi. Bu mədə xərçəngi tipi, ümumi mədə xərçəngi xəstələrinin% 22-sini təşkil edir və daha çox tədqiqata layiqdir. Nəhayət, bu mədə xərçəngi immunoterapiya klinik tədqiqatının müsbət nəticələrini qiymətləndirən parametrlər də diqqətlə nəzərdən keçirilməlidir. Keynote-012 tədqiqatında xəstəlik remissiyası keçirmiş xəstələrin nisbəti, paklitaksel və kombinə ramolizumab ilə RAINBOW tədqiqatından daha az idi. Əslində, Keynote-012 testi tamamilə statistik tərifdən mənfidir. Müalicəyə cavab verən xəstələrdə proqressiyasız sağ qalma və ümumi həyatda əhəmiyyətli bir inkişaf müşahidə edilmədi. Gələcəkdə davam edən klinik sınaqların da bu məsələlərə diqqət yetirməsi lazımdır.
Anti-CTLA-4 və anti-PD-1 müalicələri ilə əlaqəli kliniki sınaqlar melanomada çox müvəffəq olmuşdur. Müqayisə üçün, Keynote-012 sınaq nəticələrinin bir az nikbin olduğu görünür. Bununla birlikdə, dünya miqyasında mədə xərçənginin illik ölüm nisbəti bədxassəli melanomanın üç qatına bərabər olduğundan bu tədqiqatın nəticələri hələ də çox vacibdir. Effektiv müalicədən məhrum olan bir çox mədə xərçəngi xəstəsi üçün mövcud tapıntılar xəstəliyin uzun müddətli remissiyasına nail olmaq üçün həyəcan verici bir ilk addımdır. Son illərdə onkologiya sahəsində immunoterapiyanın populyarlığı artmağa davam edir. 012 May tarixində inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan xəstələrdə PD-L1 inhibitoru pembrolizumabın effektivliyini qiymətləndirən Keynote-3 tədqiqatının ilkin nəticələri, çox maraq gördü. bizə bəzi düşüncələr və ilhamlar gətirə bilər.
İnkişaf etmiş mədə xərçənginin proqnozu zəifdir və metastatik xəstələrin% 10-15-dən azı 2 ildən çox sağ qala bilər. HER2 pozitiv mədə xərçəngi xəstələrinin ikinci sıra müalicəsi üçün trastuzumab və ramoluzumab ümumi sağ qalmağı bir az yaxşılaşdırır. Mədə xərçəngi sahəsində terapevtik dərmanların uğursuzluq nümunələri çox olduğundan, bu dərmanların az uğur qazandığı görünür. İnkişaf etmiş mədə xərçəngi müalicəsinin bu çətin vəziyyətində, professor Kei Muro və həmkarları tərəfindən aparılan Keynote-012 tədqiqatı əvvəlcə müsbət nəticələr göstərərək PD-L1 inhibitorlarının inkişaf etmiş mədə xərçəngində potensial terapevtik əhəmiyyətə malik olduğunu göstərdi.
Keynote-012 tədqiqatının nəticələri təəccüblüdür
Keynote-012 tədqiqatında, inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan PD-L1 pozitiv xəstələr, xəstəlik inkişafa və ya dözülməz mənfi hadisələrə qədər anti-PD-1 antikor pembrolizumab qəbul etdilər. Tədqiqat, inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan cəmi 162 xəstəni yoxladı, bunlardan 65-i (% 40) PD-L1 ekspresiyası üçün müsbət idi və nəhayət 39 (% 24) xəstə bu beynəlxalq çox mərkəzli Faza 1B tədqiqatına daxil edildi. Heyecan verici bir şəkildə, 17 xəstədən 32-si (% 53) şiş regresiyası yaşadı; Qiymətləndirilə bilən effektivliyi olan 8 xəstədən 36-i (% 22) qismən remissiyanı təsdiqlədi. Bu remissiya nisbəti digər xərçənglərdə görülən immunoterapiya sınaqlarının nəticələri ilə uyğundur, orta cavab müddəti 40 həftədir və xəstəlik remissiyası olan 4 xəstədən 36-ü (% 11) hesabat vaxtı etibarilə xəstəliyin inkişafını göstərməyib. Gözlənildiyi kimi 9 xəstədə (% 23) immunitetlə əlaqəli mənfi hadisələr yaşandı. İmmunitetlə əlaqəli mənfi hadisələrə görə heç bir xəstə müalicəni dayandırmadı. İkinci sıra kemoterapi sınağındakı xəstələrin% 11-30 ilə müqayisədə nəticələr çox təəccüblü idi. Son beynəlxalq mədə xərçəngi klinik sınaqlarının sağ qalma nəticələrinin regional fərqlərdən təsirləndiyini nəzərə alaraq, Kei Muro və həmkarları Keynote-012 sınağında Asiyalı və Asiyalı olmayan xəstələrin sağ qalmasının oxşar olduğunu daha da sübut etdilər.
PD-L1 ifadəsi immunoterapiyanın effektivliyini proqnozlaşdıra bilərmi?
Keynote-012 test taramasında PD-L1 ifadəsini aşkar etmək üçün immunohistokimya istifadə olunur. Şiş hüceyrələri, immun hüceyrələri və ya bu iki hüceyrə kütləsi olan xəstələrin sınaq üçün uyğun olmaq üçün PD-L1-in ən azı 1% -ni ifadə etmələri lazımdır. Daha sonra müəllif fərqli analizlərdən istifadə edərək PD-L1-in vəziyyətini yenidən qiymətləndirdi. İkinci analizin nəticələri, şiş hüceyrələrində deyil, immun hüceyrələrdə PD-L1 ifadəsinin mədə xərçəngindəki pembrolizumabın effektivliyi ilə əlaqəli olduğunu göstərir. İkincisi, qiymətləndirilə bilən 8 biopsiya nümunəsindən 35-də mənfi PD-L1 nəticəsi olmuşdur. Bu nəticələr ümumiyyətlə PD-L1 analizinin, xüsusilə mədə xərçəngi üçün biyomarkerlərin qiymətləndirilməsinin mürəkkəbliyini nümayiş etdirir. Bu sapma, müalicədən sonra PD-L1 ifadəsindəki dinamik dəyişikliklər, qiymətləndirmə metodlarındakı fərqlər və mədə xərçənginin heterojenliyi ilə əlaqəli ola bilər. Bu səbəbdən, biomarker taraması olmadan keçmiş klinik sınaqlarda, xəstəlik remissiyası üçün anti-PD1 dərman müalicəsi görən PD-L1 mənfi görünən bəzi xəstələrin biyomarker ifadəsinin heterojenliyi ilə əlaqəli olub olmadığı və ya həqiqi bir əlaqənin olub olmadığı aydın deyil. biomarkerlər və effektivlik arasında. Əlavə araşdırma aparmaq lazımdır
PD-L1 ifadəsini və mədə xərçəngi immunoterapiyasında doğru və təsirli bir proqnozlaşdırıcı biomarker olub olmadığını qiymətləndirmək üçün ən yaxşı metod. Müəlliflər, birincil toxuma lezyonunun müstəqil proqnozlaşdırılması üçün biomarker kimi interferon gamma gen ekspresiyasının ilkin nəticələrini də bildirirlər. Bu nəticə təsdiqlənərsə, gələcəkdə immunohistokimya ilə əlaqəli bəzi problemlərin qarşısını almağa kömək edə bilər.
Əlavə düşünməyə ehtiyac duyan məsələlər
Əlbətdə ki, Keynote-012 kimi kiçik bir nümunə testinin istər-istəməz bəzi problemləri var. Birincisi, keçmişdə alınan kimyəvi terapiya ilə pembrolizumabın effektivliyi arasında bir qarşılıqlı əlaqənin olub olmadığı aydın deyil. Bəzi cavab verən xəstələr pembrolizumabdan əvvəl yalnız birinci və ya daha az kemoterapi alsalar da, cavab verən xəstələrin əksəriyyəti (% 63) ikinci sıra və ya daha çox şiş əleyhinə terapiya almışlar. Üstəlik, Keynote-012 kiçik bir başlanğıc klinik sınaq nümunəsidir və qısa müddətli sağ qalmış inkişaf etmiş mədə xərçəngi olan xəstələrin əksəriyyətinə daxil edilə bilməz, bu da immunoterapiya ilə əlaqəli nisbətən yavaş reaksiya dərəcələrini və ara sıra yalanlar yarada bilər.
İnkişafın nəticələri demək olar ki, inandırıcı deyil. Davam edən bir neçə klinik sınaq mədə xərçəngi xəstələri üçün optimal immunoterapiya vaxtı pəncərəsini təyin etməyə çalışır. İkincisi, nəzəri baxımdan, qeyri-sabit mikrosomlu mədə xərçəngi olan xəstələr immunoterapiya üçün daha uyğun olmalıdır və
Keynote-012 tədqiqatında, pembrolizumab ilə müalicə olunan mikrosatellit qeyri-sabitliyi olan xəstələrin yalnız yarısı cavab verdi. Bu mədə xərçəngi tipi, ümumi mədə xərçəngi xəstələrinin% 22-sini təşkil edir və daha çox tədqiqata layiqdir. Nəhayət, bu mədə xərçəngi immunoterapiya klinik tədqiqatının müsbət nəticələrini qiymətləndirən parametrlər də diqqətlə nəzərdən keçirilməlidir. Keynote-012 tədqiqatında xəstəlik remissiyası keçirmiş xəstələrin nisbəti, paklitaksel və kombinə ramolizumab ilə RAINBOW tədqiqatından daha az idi. Əslində, Keynote-012 testi tamamilə statistik tərifdən mənfidir. Müalicəyə cavab verən xəstələrdə proqressiyasız sağ qalma və ümumi həyatda əhəmiyyətli bir inkişaf müşahidə edilmədi. Gələcəkdə davam edən klinik sınaqların da bu məsələlərə diqqət yetirməsi lazımdır.
Anti-CTLA-4 və anti-PD-1 müalicələri ilə əlaqəli kliniki sınaqlar melanomada çox müvəffəq olmuşdur. Müqayisə üçün, Keynote-012 sınaq nəticələrinin bir az nikbin olduğu görünür. Bununla birlikdə, dünya miqyasında mədə xərçənginin illik ölüm nisbəti bədxassəli melanomanın üç qatına bərabər olduğundan bu tədqiqatın nəticələri hələ də çox vacibdir. Effektiv müalicəsi olmayan mədə xərçəngi xəstələrinin əksəriyyəti üçün mövcud tapıntılar xəstəliyin uzun müddətli remissiyasına nail olmaq üçün həyəcan verici bir ilk addımdır.
