Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi və beyin metastazı
Əvvəllər kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) beyin metastazlarının proqnozu pis idi və orta sağ qalma müddəti 7 ay idi. Lakin şişə spesifik mutasiyalar bu beyin metastazları üçün hədəflənmiş müalicə dalğasına səbəb olub və ümumi sağ qalma müddətini artıra bilər. ALK-nın yenidən təşkili NSCLC-nin təxminən 2% -7% -də görülə bilər, buna görə də inkişaf etmiş QHDAK üçün terapevtik hədəfə çevrilmişdir. ABŞ-dan olan professorlar Zhang Isabella və Lu Bo bu yaxınlarda The Lancetonology jurnalında müvafiq icmal dərc etdilər və indi aşağıdakı kimi təqdim olunur:.
Krizotinib əla hərtərəfli təsir göstərdikdən sonra təsdiqlənmiş ilk anti-ALK tirozin kinaz inhibitorudur, lakin bu təsir kəllədaxili lezyonların idarə edilməsinə çevrilməmişdir. Mərkəzi sinir sistemi (CNS) xəstəliyin gedişatında iştirak edən ümumi bir yerdir. Krizotiniblə müalicə zamanı xəstələrin 60%-ə qədəri bu yerdə metastazla qarşılaşacaq: bu, dərmanın intrakranial nüfuzunun zəif olması və şiş mexanizminin xas müqaviməti ilə bağlıdır.
İkinci nəsil ALK inhibitorları kəllədaxili lezyonlara daha yaxşı nəzarət edir, lakin onlar ziddiyyətlidir, bu da digər müalicə variantlarını araşdırmağımızı tələb edir. Bu məqalə, MSS metastazında ALK -nın rolunu, kəllədaxili lezyonların ALK hədəfli müalicəsini və mövcud müalicələrə qarşı müqavimətini nəzərdən keçirir.
Qan-beyin baryerinin rolu
Qan-beyin baryeri beyni zəhərli maddələrin nüfuzundan qoruyur, eyni zamanda sistemli dərmanların beyin parenximasına çatmasını çətinləşdirir. Bloklama baxımından qan-beyin baryeri bir neçə xüsusiyyətə malikdir: məsələn, endotel hüceyrələri ilə perisitlər və astrositlər daxil olmaqla kompleks dəstəkləyici quruluş arasında davamlı sıx əlaqə qan-beyin maneəsini parakrin keçiriciliyi ilə tənzimləyə bilər; periferik kapilyarlardan təxminən 100 qat yüksək müqavimət, bəzi qütb molekullarını seçici şəkildə bloklayır.
Qan-beyin baryerini keçən sistemli müalicənin bir hissəsi axıdıcılar tərəfindən xaric edilir. Ən çox yayılmış axıdıcılar P-glikoprotein, çoxlu dərmanlara qarşı müqavimətli protein 1-6, ABCG2-dir.
Metastaz halında qan-beyin baryerinin bütövlüyü pozulur. Bu zaman oradakı damar quruluşu daha çox şiş əmələ gətirən toxumanın damar quruluşuna bənzəyir və zədələnmiş sıx birləşmə yüksək keçiricilik qabiliyyətinə malik damar kimi görünür. Qan-beyin baryerinin keçiriciliyini artırmaq strategiyalarına radioterapiya, hipertonik agentlər, yüksək intensivlikli şüa ultrasəs və bradikinin analoqları vasitəsilə maneənin fiziki məhv edilməsi daxildir.
ALK inhibitorları ilə əlaqəli daha məqsədyönlü proqramlar dərmanın pompalanmasına mane ola bilər və onu beyin parenximasına və şiş hüceyrələrinə daha səmərəli şəkildə nəql edə bilər.
ALK yenidən qurulması
ALK geninə bağlı translokasiyalar NSCLC-nin təxminən 2-7% -də tapıla bilər, ən çox yayılmışı EML4-ALK translokasiyadır. Yenidən tənzimləmə, ALF -in avtofosforlaşmasına və davamlı aktivləşməsinə gətirib çıxarır və bununla da RAS və PI3K siqnal şəlaləsini aktivləşdirir (daxil olun). RAS aktivasiyası daha aqressiv şiş xüsusiyyətlərinə və daha pis klinik proqnoza səbəb ola bilər.
Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin hədəflənmiş terapiya mexanizminin ALK yenidən təşkili. O, birbaşa ALK yenidən təşkili zülallarını (LDK378, X396, CH5424802 kimi) hədəfləyə bilər; Bundan əlavə, o, hüceyrə dövrünün irəliləməsini, sağ qalmasını, yayılmasını, yayılmasını, və vaskulyarizasiya; DNT təmirini hədəfləyə bilər; o, həmçinin hüceyrə böyüməsini stimullaşdıran zülal meydana gəlməsini hədəfləyə bilər (məsələn, EGFR liqandları, VEGF).
EGFR mutasiyaları olan xəstələr kimi, ALK-nın yenidən təşkili olan xəstələr vəhşi tip xəstələrdən daha gənc ola bilər, az siqaret çəkir və ya çəkmir və demək olar ki, hamısı adenokarsinoma tipli NSCLC-dir.
Bir neçə tədqiqat, QKDAK -da ALK -nın yenidən təşkilinin proqnostik əhəmiyyətini qiymətləndirmişdir, lakin nəticələr qarışıqdır. Araşdırmalar göstərdi ki, ALK -nın yenidən təşkil etdiyi KHDAK 5 il ərzində xəstəliyin gedişi və ya təkrarlanma riskini iki qat artırır və çoxlu metastazları təşviq edir. ALK yenidən qurulmuş xəstələrdə diaqnoz qoyulduqda daha çox metastaz olur və perikard, plevra və qaraciyərə metastaz riski daha yüksəkdir. ALK-nın yenidən qurulması və vəhşi tip xəstələrin relaps, xəstəlikdən sağ çıxma və ümumi sağ qalma baxımından oxşar olduğunu iddia edən işlər də var; ALK-ın yenidən qurulmasının I-III mərhələdə KHDAK xəstələrində ümumi sağkalımı yaxşılaşdırdığını göstərən işlər də var.
ALK yenidən təşkili NSCLC-nin beyinə ötürülmə ehtimalının daha yüksək olub-olmamasına gəldikdə, məlumatlar çox dəyişkəndir. Tədqiqatlar göstərir ki, NSCLC beyin metastazı olan xəstələrin 3% -i ALK translokasiyasını və 11% -i gücləndirməni görə bilir. Bu tədqiqat göstərir ki, metastazda ALK geninin surətinin sayı artmağa meyllidir, bu da metastaz zamanı ALK translokasiyalı şiş hüceyrələrinin seçmə üstünlüyü ilə bağlı ola bilər.
Beyin metastazlarında krizotinibin rolu
Pfizerin crizotinib, ALK, MET və ROS tirozin kinazlarını hədəf alan, ALK -ın yenidən təşkili NSCLC üçün ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiq edilmiş kiçik bir molekul inhibitorudur. ALK və MET tirozin kinazlarını inhibə edərək, krizotinib aktivləşdirilmiş ALK -nın tirozin fosforiliyasını inhibə edə bilər.
Mütərəqqi mütərəqqi ALK yenidən qurulmuş NSCLC olan xəstələr üçün krizotinibin standart kemoterapi rejimləri ilə müqayisəsi də daxil olmaqla bir sıra tədqiqatlar göstərdi ki, birincisi daha yaxşı irəliləməsiz sağ qalma, şiş effektivliyi və ümumi həyat keyfiyyətinə malikdir. Digər tədqiqatlar göstərdi ki, 12 həftədə krizotinibin ümumi obyektiv intrakranial effektiv dərəcəsi və xəstəliyə nəzarət dərəcəsi müvafiq olaraq 18% və 56% idi; əvvəllər müalicə olunmamış xəstələrdə bu preparatın tətbiqindən sonra kəllədaxili inkişafın median vaxtı 7 Ay idi. 12 həftədə kəllədaxili lezyonlara nəzarət sistemik lezyonlara yaxın idi.
Əvvəllər kəllədaxili radioterapiya keçirmiş xəstələrin ümumi effektivliyi və nəzarət müddəti yaxşılaşmışdır. Ümumi kəllədaxili effektivlik dərəcəsi 33%, 12 həftədəki xəstəliklərə nəzarət dərəcəsi 62%və irəliləmənin orta müddəti 13.2 ay idi. Crizotinib istifadə etməyə davam edən xəstələrin irəliləməsi vacibdir, lakin onların ümumi sağ qalma müddəti, inkişaf dövründə dərmanı istifadə etməyənlərə nisbətən daha uzundur.
Bu yaxınlarda, birinci dərəcəli müalicə mərhələsi 3 sınaq olaraq crizotinib, əvvəllər beyin metastazları üçün radioterapiya keçmiş 79 xəstəni əhatə etdi və kəllədaxili irəliləmə üçün median vaxtın kemoterapi qrupuna bərabər olduğunu tapdı. Bu işin vacib məqamı ondan ibarətdir ki, bütün xəstələr əvvəlcə radioterapiya ilə müalicə olunmuşdur və əvvəlki PROFİL tədqiqatı göstərir ki, radioterapiya effektivliyi artıra bilər və buna görə də təkcə krizotinibin səbəb olduğu kəllədaxili təsiri həddindən artıq vurğulamışdır.
ALK-nın yenidən təşkili beyin metastazı ilə bağlı əlaqəli biliklər hal hesabatlarından və klinik sınaqların alt qrup təhlilindən əldə edilir. Bu məlumatları təhlil edərkən xəstələrin xüsusiyyətlərini hadisə hesabatında təsvir olunduğu kimi mühakimə etmək vacibdir, çünki bir çox tədqiqatlara fərq qoyulmadan müxtəlif hallar daxil edilmişdir: simptomatik və asemptomatik metastazlar, müalicədən əvvəl Radioterapiya, müxtəlif dərmanlar və müxtəlif təqiblər. İkinci nəsil ALK inhibitorlarının tədqiqində, həmçinin, krizotinibin əvvəllər istifadə edilib-edilmədiyini də ayırd etmək lazımdır.
Məlumatlar göstərir ki, krizotinibin kəllədaxili effektivliyi dəyişir. Bir çox xəstə ekstrakranial lezyonların qismən remissiyasını göstərir, lakin MSS şişləri irəliləmişdir və buna görə də kemoterapi almalı və ya
ikinci nəsil dərmanlar.
Krizotinib ümumiyyətlə təsirli olsa da, ALK-yenidən düzəldilmiş KHDAK olan xəstələrin əksəriyyətində hələ də müalicə zamanı metastazlar və ya irəliləyişlər olacaq. Erkən tədqiqatlar göstərir ki, xəstələrin təxminən yarısında krizotiniblə müalicə zamanı MSS əsas müalicə uğursuzluğunun mərkəzidir. Son tədqiqatlar göstərir ki, xəstələrin 70% -də MSS müalicəsinin uğursuzluğu görülür! Bu, krizotinibin MSS-nin zəif keçiriciliyindən, həm də məhdud passiv yayılmadan və P-glikoproteinin aktiv şəkildə pompalanmasından qaynaqlanır.
Bir araşdırma, ALK ilə ağciyər xərçəngi beyin metastazlarını yenidən düzəltmiş xəstələrdə crizotinib müalicəsi zamanı dərinin serebrospinal mayedəki konsentrasiyasını təyin etdi: 0.617 ng / ml, serumdakı konsentrasiyası 237 ng / ml. MSS əsaslı lezyonların irəliləməsinin izahı, metastaz prosesinin birincil şişdən və ya krizotinib bağlayan sahədəki mutasiyalardan daha aqressiv olmasıdır.
Beyin metastazında ikinci nəsil ALK inhibitorlarının rolu
Novartisin ceritinib, FDA tərəfindən təsdiq edilmiş ikinci nəsil ALK-spesifik tirozin kinaz inhibitorudur və eyni zamanda IGF-1R, insulin reseptoru və ROS1-i hədəf alır. Digər yollar vasitəsilə, ceritinib ALK otofosforlaşmasını və aşağı STAT3 yolunu inhibə edir. Mərhələ 1 tədqiqatında, krizotinib olmayan xəstələrin təsirli nisbəti%62 idi. Bunu nəzərə alaraq iki faza 2 tədqiqatı hazırlanır və tətbiq olunur.
Roche alectinib, müalicədəki irəliləyişləri üçün artıq FDA təsdiqini aldı. Araşdırmalar, krizotinib ilə müalicə edilməmiş ALK -nin yenidən düzəldilmiş KHDAK xəstələrində, alektinibin təsirli nisbətinin 93.5% (43/46 hal) olduğunu və hazırda 3 -cü mərhələnin müvafiq araşdırmasının davam etdiyini tapdı.
Klinikadan əvvəlki farmakoloji tədqiqatlar artıq alektinibin MSS dərman keçiriciliyinin krizotinibdən daha yaxşı olduğunu və dərmanın CNS dərman konsentrasiyasının serum konsentrasiyasının 63-94% -ni təşkil etdiyini artıq göstərmişdir. Bunun səbəbi, alektinibin krizotinib və seritinibdən fərqli olmasıdır, P qlikoproteininə heç bir təsiri yoxdur və kəllədaxili mühitdən aktiv şəkildə xaric oluna bilməz.
Krizotinibə davamlı xəstələr üzərində aparılan bir araşdırmada, daxil olan 21 xəstədən 47-i asemptomatik beyin metastazları və ya beyin metastazları olan, lakin müalicəsi olmayan xəstələr idi, 6 xəstədə alektinibdən sonra tam remissiya, 5 xəstədə qismən remissiya, səkkiz xəstədə sabit şiş var idi.
Bu işdə 5 xəstədə serebrospinal maye ölçülməsi aparıldı və serum ilə serebrospinal mayenin birləşməmiş dərman konsentrasiyası arasında xətti bir əlaqə olduğunu tapdılar. Beyin -onurğa mayesindəki ən aşağı konsentrasiyanın 2.69 nmol / L olması, əvvəllər bildirilən ALK inhibitorlarının yarı inhibitor konsentrasiyasını aşdığı ehtimal edilir. Araşdırmanın ikinci mərhələsində, krizotinib almayan 14 xəstə alektinib ilə müalicə edildi və 9 xəstə 12 aydan çox müddətdə irəliləmədən sağ qaldı.
FDA tərəfindən təsdiqlənmiş başqa bir sıçrayışlı müalicə olan ARIAD Pharmaceuticals 'brigatinib, yalnız ALK -ı inhibə etmir, həm də EGFR və ROS1 -ni hədəf alır. Dərman üzərində aparılan bir araşdırma, krizotinibə davamlı xəstələrin 16-sı, dərmanı istifadə etməyə başladıqda artıq kəllədaxili metastaz keçirdiyini və bu 4 xəstədən 5-ünün dərman qəbul etdikdən sonra görüntüləmə göstərdiyini göstərdi. təsirli.
Birinci və ikinci nəsil tirozin kinaz inhibitorlarının mərkəzi sinir sisteminin fəaliyyəti ilə bağlı bir neçə tədqiqat var, lakin çox mərkəzli randomizə edilmiş faza 3 sınaqları var.
Pial metastazda ALK inhibitorlarının rolu
Ümumi proqnozun pis olması və terapevtik effektin miqdarının çətin olması səbəbindən ALK yenidən düzülmə lezyonlarında pial meningeal metastazla bağlı bir neçə tədqiqat var. Bəzi insanlar 125 NSCLC pial meningeal metastaz hadisəsini araşdırdılar və bütün beyin radioterapiyasından (WBRT) sonra ümumi sağ qalmanın yaxşılaşmadığını, ancaq subaraknoid kemoterapiyadan sonra sağ qalma müddətinin daha uzun olduğunu tapdılar.
149 NSCLC pial meningeal metastaz hadisəsinin retrospektiv analizində subaraknoid kemoterapi, EGFR inhibitorları və WBRT -dən sonra xəstələrin ümumi sağ qalması yaxşılaşmışdır. ALK olan xəstələrdə pial meningeal metastazların yenidən qurulduğu, crizotinib və subarachnoid metotreksat istifadə edən xəstələrdə kəllədaxili lezyonların yaxşılaşdığını göstərən hallar haqqında da az məlumat vardır. Ancaq məlumatlar azdır və heç bir nəticə çıxarmaq mümkün deyil.
Pial meningeal metastazda digər ikinci nəsil dərmanların rolu hələ sona çatmamışdır, lakin hazırda istifadə edilən kəllədaxili kemoterapi rejimi və alektinib və ya tirozin kinaz inhibitorları ən təsirli görünür.
Tirozin kinaz inhibitor müqavimətinə qarşı əks hücum
Bir çox crizotinib xəstəsi əldə edilmiş müqavimət inkişaf etdirdi və bir çoxu MSS -də meydana gəldi. Krizotinibin kəllədaxili təsirini artırmaq cəhdi dozanın artırılmasıdır. Bəzi hallarda, krizotinibin tək dozası standart rejimdə 250 mq -dan 1000 mq -a qədər artırılmışdır; Crizotinib 600 mq -a qədər artırılarkən bəziləri digər dərmanlarla birləşdirilmişdir.
Doz artan istifadədə təsir müəyyən dərəcədə yaxşılaşmışdır; Bunun izahı budur ki, crizotinib böyük bir dozaya malikdir və dərmanların birləşməsi ALK -nın digər dərmanlar üçün yenidən tənzimlənməsi şişlərinin təsirini artırır.
Mövcud ikinci nəsil ALK inhibitorları seritinib, alektinib və brigatinib maksimum təsir dərəcəsinə 58-70%malikdir. Araşdırmalar, ikinci nəsil tirozin kinaz inhibitorlarını müqavimət göstərən bəzi mutasiyaların digər tirozin kinaz inhibitorları tərəfindən hədəfə alındığını göstərdi.
EML4-ALK-nın birləşməsinin bir çox şiş növlərinin böyüməsində mühüm rol oynayan Hsp90 ilə əlaqəli olduğuna dair sübutlar var. Ganetespib, AUY922, retispamisin, IPI-504 və digər dərmanlar kimi ALK yenidən təşkili NSCLC hüceyrələri, ALK füzyon zülalının parçalanması ilə apoptoza və şiş reqressiyasına səbəb ola bilər.
Crizotinib plus IPI-504 kombinasiya müalicəsi artıq çox həyəcanlı bir şiş reqressiyası effekti əldə edə bilər. Bundan əlavə, krizotinibə davamlı şiş hüceyrələri də Hsp90 inhibitorlarına davamlı həssaslıq göstərmişlər. Hal -hazırda Faza 1 və Faza 2 sınaqları var.
Crizotinib müqavimətini aşmaq üçün, aşağı axın və ya digər aktivləşdirmə yolları üçün də planlar var. Məsələn, mTOR, PI3K, IGF-1R və s. İlə əlaqədar əlaqədar araşdırmalar var. Növbəti nəsil ardıcıllıq texnologiyasının digər dərman əleyhinə texnologiyaları və siklindən asılı kinazlara, aurora kinazlara və epigenetik tənzimləyicilərə qarşı daha çox təcrübələr inkişaf etdirəcəyi gözlənilir.
MSK keçiriciliyini və ya aktivliyini artırmaq üçün ALK inhibitorlarını tənzimləyin
Özünəməxsus xüsusiyyətlərə malik olan ikinci nəsil ALK inhibitorları qan-beyin baryerini keçə bilər və bununla da MSS daxilində dozanın artırılması problemini seçici şəkildə həll edir. Bir siçan modelində, beyindəki X-396 keçiriciliyi krizotinibə bərabərdir, X-396 nəzəri olaraq serebrospinal mayedə yarı inhibitor konsentrasiyasından dörd dəfə çox ola bilər və serebrospinal mayedə crizotinib konsentrasiyası yarıdır. yarım inhibisyon konsentrasiyası! X-396-nın artan effektivliyi, hidrogen ionları ilə birləşdirilə bilər və ALK ilə birlikdə eyni konsentrasiyada kəllədaxili təsir artır.
X-396 hazırda klinik cəhətdən təsirli olub olmadığını qiymətləndirmək üçün klinik sınaqlardan keçir. Digər ikinci nəsil dərmanların quruluşu X-396-ya bənzəyir və dərmanların beyin-onurğa mayesi-plazma konsentrasiyası nisbəti də artmışdır ki, bu da kəllədaxili şişlərə daha yaxşı təsir edəcək.
Teorik olaraq, molekulyar həcmi azaltmaqla, yağda həll olma qabiliyyətini artırmaqla və qan-beyin baryerində ümumi efflux zülallarına bağlanmamaq üçün onu dəyişdirməklə CNS keçiriciliyini artırmağın yolları var. Alectinib, P glikoproteinə zəif bağlanması səbəbindən güclü CNS keçiriciliyinə malikdir. Başqa bir ikinci nəsil ALK inhibitoru PF-06463922, qan-beyin baryeri və şiş səthinə axmasının qarşısını almaq və xüsusi olaraq MSS və şiş keçiriciliyini artırmaq üçün hazırlanmışdır. Prinsip budur
molekulyar çəkini azaltmaq, yağda həll olma qabiliyyətini artırmaq, hidrogen bağlarının sayını dəyişdirmək.
Keçiriciliyi artırmaq üçün qan-beyin baryerini tənzimləyin
Dərman serebrospinal maye konsentrasiyasını artırmağın başqa bir yolu qan-beyin baryerinin keçiriciliyini artırmaqdır. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, qan-beyin baryeri passiv və aktiv bir rola malikdir: P glikoprotein maddələri aktiv şəkildə xaric edən əsas faktordur. Buna görə həll yollarından biri, P glikoproteinin dərmana bağlanmasını maneə törətməkdir.
Siçan modelində, elacridar əlavə edilməsi, krizotinibin kəllədaxili konsentrasiyasını 70 saatdan sonra 24 dəfəyə qədər artıra bilər və plazmadakı konsentrasiyası normaldır, bu da kəllədaxili absorbsiyanın doymasına görə ola bilər. Dərmanların birgə təsiri yaxşı olduğu üçün insan sınaqları nəzərdən keçirilməli və seritinib və digər dərmanlarla birlikdə araşdırmaya diqqət yetirilməlidir.
Digər bir araşdırma istiqaməti, prostaglandinlər və nitrik oksid vasitəsilə qan-beyin baryerini tənzimləmək üçün kinin analoqlarının tətbiqi kimi vazoaktiv kininə diqqət yetirir. Heyvan təcrübələri göstərdi ki, bu rejim dərmanın CNS qəbulunu artıra və ümumi sağ qalmağı artıra bilər. ALK inhibitorları ilə birləşən vazoaktiv kinin, kəllədaxili bədəni artıra bilər və serebrospinal maye nümunəsi və ya klinik proqnoz vasitəsilə kəmiyyət olaraq öyrənilə bilər.
Şiş mikro mühitinin tənzimlənməsi
Əhəmiyyətli dəlillər, metastatik şiş hüceyrələrinin qan damarları, limfa damarları və hüceyrədaxili matris kimi anormal mikro mühitləri işğal etmə ehtimalının daha yüksək olduğunu göstərir. Bu anormal mikro mühit, daha çox metastazlara səbəb olan mutasiyalar üçün xüsusilə əhəmiyyətli olan şiş inkişafını, metastazını və müalicə müqavimətini artırır.
Bir nəzəriyyə, sağlam toxumanın fizioloji vəziyyətinin normallaşdırılması xəstənin proqnozunu yaxşılaşdıra bilər. Normalizasiyanın əsas məqsədlərindən biri, pozulmuş damar quruluşu ilə mübarizə aparmaqdır. Bu damarların damar perfuziyası azalır, bu da dərmanın hədəf toxumaya çatmasını azaldır və lokal hipoksiyaya səbəb olur. Hipoksi təkcə şişin irəliləməsini və metastazını artırmır, həm də şiş invazivliyinin bir əlamətidir və radioterapiya kimi oksigenə bağlı müalicələrin təsirini azaldır.
VEGF inhibitorları, pozulmuş anjiyogenezi azaltmaq və damar mikro mühitini bərpa etmək üçün istifadə edilmişdir. Siçan glioblastoma modelində, VEGF inhibitor bevacizumab hipoksiyanı azaldır və radioterapiyanın təsirini artırır. Bu cür fayda, damarların normallaşdığı sitotoksisite müalicəsində də görülə bilər, lakin ALK və VEGF inhibitorlarının birləşməsi ilə bağlı heç bir araşdırma aparılmamışdır.
ALK, NSCLC orta beyin radioterapiyasının rolunu dəyişdirir
ALK yenidən düzülmə şişləri olan xəstələrin yaşı nisbətən aşağıdır, bu da kəllədaxili lezyonların müalicəsində nəzərə alınmalı olan əsas məsələlərdən biridir, çünki bir çox xəstə hələ də işləyir, kiçik uşaqları var və ailələrinə qayğı göstərməlidir. Bunun üçün bilişsel funksiyaların, xüsusən də əhəmiyyətli idrak funksiyalarının qorunması tələb olunur.
ALK inhibitorlarının kəşfi ilə bu xəstələrin sağ qalma müddəti illərlə hesablanır və minimal uzunmüddətli yan təsirləri olan uzunmüddətli nəzarətə üstünlük verilməlidir. ALK yenidən qurulmuş KHDAK olan xəstələrdə beyin metastazları olsa belə sağalma müddəti uzanır, bu da müalicənin məqsədini xəstələrin həyat keyfiyyətini və bilişsel funksiyasını qorumağa qədər dəyişir.
Uzun müddət sağ qalma müddəti ilə əlaqədar olaraq, daha kiçik metastazları olan xəstələrə stereotaktik radiocərrahiyyəni nəzərdən keçirmək tövsiyə olunur, çünki WBRT yaddaşın formalaşmasını və məlumatın geri çağırılmasını məhv edəcəkdir. Buna baxmayaraq, diffuz beyin metastazı hələ də WBRT tələb edir, bu, zədələnmiş qan-beyin baryerindən istifadə etmək və eyni zamanda serebrospinal mayenin konsentrasiyasını artırmaq üçün hədəflənmiş dərmanları tətbiq etmək üçün bir fürsət ola bilər.
Krizotinibin radioterapiya ilə birləşməsinin yan təsirləri haqqında az məlumat var. Bu səbəbdən kəllədaxili lezyonlar üçün krizotinib alan xəstələr şüa müalicəsindən ən azı 1 gün əvvəl dərmanı dayandırmalıdır. Bəzi xəstələrdə beyində radioterapiya aparıldıqdan sonra yenidən krizotinib istifadə edildi və radioterapiyadan sonra ekstrakranial lezyonlar üçün krizotinibin hələ də təsirli olduğu təsbit edildi, bu da radioterapiyadan əvvəl dərmanların aşağı CNS keçiriciliyinə uyğundur.
Araşdırmalar, ALK yenidən qurulmuş beyin metastazları olan xəstələrin radioterapiyadan sonra sağ qalma müddətinin ALK vəhşi tipli xəstələrə nisbətən daha uzun olduğunu bildirdi. Bunun səbəbi, qan-beyin baryerinin keçiriciliyinin artması və radioterapiyadan bir neçə həftə sonra P-glikoprotein ifrazının azalması ola bilər. Kombinasiya terapiyasından yaranan yan təsir riskinin artmasına baxmayaraq, ALK inhibitorlarının daha az yan təsiri olan kombinə edilmiş terapiya işlərinin aparılması daha asandır və radioterapiyadan sonra artan keçiriciliyin yenidən hədəflənməsi mümkündür.
Vurğulanmalı olan məqam, məqsədli terapiya və radioterapiya ardıcıllığıdır. Müxtəlif tədqiqatlar, ALK inhibitorlarının davamlı tətbiqdən faydalana biləcəyini göstərdi, lakin fərqli ALK inhibitorlarının müqayisəsi yoxdur. Tədqiqatlar göstərir ki, WBRT -dən sonra krizotinibin istifadəsi kəllədaxili lezyonların nəzarətini də yaxşılaşdıra bilər. Nəticədə, məlumatlar göstərir ki, ALK inhibitorları radioterapiyadan sonra tövsiyə oluna bilər və dərman effektivliyini artıra bilər.
Təlimatlar və gələcək istiqamətlər
İrəliləyiş və ya beyin metastazı hallarında onkologiya, radioterapiya, neyrocərrahiyyə və s. ilə bağlı multidisipliner müzakirələr nəzərə alınmalıdır. Milli Kompleks Xərçəng Müalicə Şəbəkəsi asemptomatik beyin metastazları olan xəstələrə tək krizotinibdən istifadə etmələrini tövsiyə edir. Kəllədaxili lezyonların inkişafı üçün simptomlar olduqda SRS və ya WBRT, ardınca ALK inhibitorlarının tətbiqi nəzərə alınmalıdır. Lezyon SRS ilə müalicə edilə bilərsə, idrak funksiyasına təsir etməmək üçün bütün beynin radioterapiyasından qaçınmaq lazımdır.
Təlimatlar, krizotinib və ya seritinibin asimptomatik gedişi olan xəstələrdə hələ də istifadə olunmasını tövsiyə edir. Vəziyyət hesabatları göstərir ki, radioterapiyadan sonra krizotinib və radioterapiya arasında irəliləmədən sağ qalma müddəti dəyişir. İkinci nəsil ALK inhibitorlarının effektivliyi, kəllədaxili müalicəni gücləndirmək üçün xəstəlik irəlilədikcə klinisyenləri bu dərmanlardan istifadə etməyə təşviq etməlidir.
ALK inhibitorlarını tətbiq edərkən kəllədaxili residiv ehtimalının yüksək olması səbəbindən, metastazların gedişatını qiymətləndirmək üçün radioterapiyadan sonra tez-tez MRT müayinələri tələb olunur. WBRT ilə müalicə olunan metastazlar üçün hər 3 aydan bir MRT-nin aparılması tövsiyə olunur. Təbii ki, ALK-nın yenidən qurulması bundan faydalanacaq.
Metastaz daha da şiddətlənərsə, klinisyen istifadə olunan ALK inhibitorunu dəyişdirməli və simptomlar görünsə yenidən şüalanmalıdır; risk-fayda nisbəti baxımından yenə də müalicəyə üstünlük verirlər. ALK yenidən qurulmuş kəllədaxili lezyonlar üçün, radioterapiya və ALK inhibitorları irəliləyirsə, pemetreksedin birləşməsi ən yaxşı seçim kimi görünür.
Ümumi dərman müqavimətini aradan qaldırmaq, mərkəzi sinir sisteminə keçiriciliyini artırmaq və hədəfə çatdıqdan sonra bağlama gücünü və təsirini artırmaq üçün ALK hədəfli inhibitorların modifikasiyası bu mövzuda getdikcə daha çox araşdırma aparır. Yaxın gələcəkdə MSS -də bu dərmanların konsentrasiyası daha yüksək olacaq və kəllədaxili dərman müqaviməti görünəndə ardıcıl olaraq tətbiq oluna bilər.
Mövcud DNT test üsullarının artması ilə xəstələrə dərmana qarşı müqavimət mexanizmini qiymətləndirmək üçün biopsiyaların təkrarlanması tövsiyə oluna bilər ki, bu da daha effektiv olan tirozin kinaz inhibitorlarının klinik tətbiqinə rəhbərlik edəcək.
Nəticə
Bütün xərçəng növlərində beyin metastazlarının sayı artır. Effektivliyi artıran proqramlardan biri, ALK -nin yenidən qurulması kimi spesifik xərçənglərin genetik anormallıqları haqqında bir məqalə hazırlamaqdır. Xəstələrdə w
ALK ilə ağciyər xərçəngi yenidən qurulduqda, krizotinibin standart kemoterapi ilə müqayisədə üstün olduğu ortaya çıxdı, lakin kəllədaxili lezyonlara nəzarət hələ də ideal deyil. Bu problem və crizotinibin təsiri ilə əlaqədar mutasiyaların ortaya çıxması, fərqli yollarda hərəkət edən və ya qan-beyin baryerinin keçiriciliyini artıran bir çox ikinci nəsil ALK əleyhinə agentlərin ortaya çıxmasına səbəb oldu.
Ceritinib kimi ikinci nəsil ALK əleyhinə preparatlarda, P qlikoproteini hələ də qismən xaric etsə də, kəllədaxili lezyonlara ciddi nəzarət göstərmişdir. Kəllədaxili təsir dərmanın effektivliyindən asılıdır və qanın beyninin maneə keçiriciliyinin başqa səbəbləri ola bilər.
ALK hədəfli dərmanlar nisbətən yeni olduğu üçün beyin metastazları halında bu dərman və radioterapiyanın birləşməsi ilə bağlı hələ də az araşdırma aparılır, lakin bu da kombinasiya müalicəsində vacib və potensial təsirli proqramlardan biridir. Nəticədə, ALK -nin yenidən düzülüşü olan KHDAK xəstələrinin yeni hədəflənmiş dərmanlardan istifadə etdikdən sonra daha uzun müddət sağ qala biləcəyi aydınlaşdırılmışdır.
MSS metastatik lezyonlarının idrakına və funksiyasına gəldikdə, həyat keyfiyyəti və funksional proqnoz problemlərini həll etmək üçün yeni müalicə variantları üzərində əlavə araşdırmalara ehtiyac var. Dərman müqavimət mexanizmlərinin öyrənilməsinə də təcili ehtiyac var. Əlbəttə ki, vacib olan ilk şey, klinisyenlərin, QSDKK xəstələrində birinci və ikinci nəsil tirozin kinaz inhibitorlarının tətbiqinin optimal vaxtını və beyin üçün optimal vaxtı aydınlaşdırmaq üçün beyin metastazlı xəstələrin araşdırmasını gücləndirməsidir. radioterapiya.
