Qaraciyər kanseri
Qaraciyər xərçəngi hazırda dünyada xərçəngə bağlı ölümlərin ən çox görülən beşinci səbəbidir. Cari birinci sıra sistemli müalicə dərmanı əsasən sorafenibdir, lakin adətən yalnız ümumi sağ qalma müddətini 3 aylıq uzadır və ciddi yan təsirlərə malikdir.
2010-cu ildə immunoterapiya ilk dəfə melanomada uğurlu olmuşdur. O vaxtdan bəri, immunosupressiv molekul PD-1, proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü-liqand 1 (PD-L1) və sitotoksik T-limfosit ilə əlaqəli antigen 4 (CTLA -4) monoklonal antikorları bir-birinin ardınca siyahıya alınması üçün təsdiqlənmişdir. müxtəlif bərk şişlərin qalası vasitəsilə və hepatoselüler karsinoma da daxil olmaqla inkişaf etmiş xərçəng xəstələrinə böyük sağ qalma faydaları gətirir.
Məsələn, inkişaf etmiş hepatoselüler karsinomanın I / II mərhələ immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarından əldə edilən məlumatlar göstərir ki, birinci və ikinci sıra istifadə üçün davamlı obyektiv reaksiya dərəcəsi təxminən 20% təşkil edir. Digər nəzarət nöqtəsi molekulları ilə birlikdə anti-PD-1 / anti-PD-L1-in klinik tədqiqatları da davam edir. İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına əlavə olaraq, immun sistemindən istifadə üçün digər strategiyalar, o cümlədən CAR-T hüceyrəsi NK hüceyrə terapiyası və hepatoselüler karsinoma antigenlərinə qarşı peptid vaksinləri də Faza I / II tədqiqatlarına daxil edilmişdir. Aşağıda biz sistematik olaraq hər kəsin hesabını aparacağıq.
İmmunitet nəzarət nöqtəsi inhibitoru
PD-1 və PD-L1 / PD-L2
İmmun immunitet nöqtələri immunitet sistemini basdıran və ya stimullaşdıran T hüceyrə səthi molekullarıdır. Vacibdir ki, öz tolerantlıqlarını qorumaqdan və lazımsız və ya həddindən artıq immun reaksiyaların qarşısını almaqdan məsuldurlar.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced qaraciyər xərçəngi NEXAVAR-a davamlı olanlar.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapy drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Hazırda digər anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunoterapiyasının bir neçə klinik sınaqları aparılır. (Keynote-240, NCT02702401 və Keynote-394, NCT03062358) plasebo ilə inkişaf etmiş HCC xəstələri üçün ikinci dərəcəli müalicə kimi keytrudanı müqayisə edən iki faza III klinik sınaqdır.
Əlavə olaraq, Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) və durvalumab (anti-PD-L1) adlı bir neçə yeni immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları ikinci dərəcəli müalicə reaksiya dərəcələri olaraq qiymətləndirilir.
CTLA-4
CTLA-4, aktivləşdirilmiş T hüceyrələrində ifadə olunan CD28 homoloqdur. İmmunostimulyator siqnal ötürən və öz növbəsində T hüceyrələrinə inhibitor siqnal verən B7-1-nin CD28 ilə rəqabət apararaq T hüceyrəsinin aktivasiyasını boğur.
tremelimumab (tisimumab) inkişaf etmiş HCC müalicəsində monoterapiya və ya kombinasiya terapiyası kimi sınaqdan keçirilmiş yeganə anti-CTLA-4 antikorudur. Hepatit C virusu (HCV) ilə əlaqəli HCC olan 20 viremiya xəstəsi üzərində kiçik bir pilot klinik sınaq antitümör fəaliyyətinin qismən cavab dərəcəsinin 17.6% olduğunu deyil, həm də antiviral fəaliyyət və əhəmiyyətli virus yükünün aşağı düşdüyünü göstərdi.
Digər inhibitor nəzarət nöqtələri və immun nəzarət nöqtələri
PD-1 / PD-L1 və CTLA-4-ə əlavə olaraq T hüceyrə immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) və lenfosit aktivasiya geni 3 (LAG-3) daxil olmaqla digər inhibitor reseptorlar mövcuddur. Anti-PD-1 / anti-PD-L1 terapiyasını TIM-3 (NCT03099109) və LAG-3 (NCT03005782 və NCT01968109) hədəf alan dərmanlarla birləşdirən sınaqlar artıq davam edir.
Qabaqcıl qaraciyər xərçəngi üçün birləşmiş immunoterapiya strategiyası
İmmunitet nöqtəsi inhibitorları ilə tək agentli müalicənin reaksiya nisbəti sorafenibin reaksiya dərəcəsini xeyli üstələməsinə baxmayaraq, ümumilikdə bu, çox aşağıdır (<% 20). Bu səbəbdən klinikada xəstənin reaksiyasını maksimum dərəcədə artırmaq üçün strategiyaları araşdırmağa davam edirik. Məsələn, immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının digər nəzarət nöqtəsi inhibitorları, kiçik molekul kinaz inhibitorları, digər sistemik və lokal müalicə ilə birləşməsi.
Qabaqcıl qaraciyər xərçəngi üçün devarumab (durvalumab) və temlimumab (tremelimumab) birləşməsinin I / II mərhələsində aparılan sınaq, ciddi mənfi hadisələr olmadan% 20 cavab reaksiya göstərdi. Birinci cərrahi müalicə üçün bu kombinasiyanın III mərhələsi işi (NCT03298451) hazırda işə götürülür.
İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları ilə yerli müalicələr (ablasiya, radiasiya terapiyası və transarterial kimyoembolizasiya (TACE) daxil olmaqla) arasında sinerji də araşdırılır. Aşağı mutasiya yükü və daha az yeni antigen olan şişlər ümumiyyətlə daha az immunogendir və nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına heç bir reaksiyaya (və ya əsas müqavimətə) malik deyillər. Yerli müalicə və radiasiya terapiyası iltihaba səbəb olur və qan dövranına salınan yeni antigenlər istehsal edir. Buna görə də, nəzarət nöqtəsi inhibitorları və yerli ərazi terapiyasının birləşməsinin nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına qarşı həssaslığı artıracağı gözlənilir.
32 xəstənin ilkin tədqiqatında temlimumab (tremelimumab) radiotezlik ablasiyası və ya TACE ilə birlikdə istifadə edilmişdir. Xəstələrin 25% -də qismən reaksiyalar müşahidə olunur.
Qlobal Onkoloq Şəbəkəsinin tibb şöbəsi istinad üçün aşağıdakı cədvəldə immunoterapiya nəzarət nöqtəsi inhibitor monoterapiyası və kombinasiyalı terapiyanın mövcud klinik sınaqlarını sadalayır. İştirak etmək istəyənlər ilkin qiymətləndirmə üçün tibb şöbəsinə müraciət edə bilərlər.
İmmun hüceyrə müalicəsi
CAR-T CELL TERAPİSİ
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including şiş cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK hüceyrə müalicəsi
NK (təbii qatil hüceyrəsi, NK) ən güclü xərçəng əleyhinə təsir göstərən immun hüceyrəsidir. Ən güclü yer antigen təqdimetmə prosesi olmadan və digər insanlar hesabat vermədən xarici və ya xarici cisimləri (viral və bakterial infeksiyalar) birbaşa və tez bir zamanda yad edə bilər. Hüceyrələr, xərçəng hüceyrələri, qocalma hüceyrələri və s.)
NK hüceyrələri, “Molekulyar Patrol” kimi, qan dövranını gəzir. Xarici hüceyrələri və ya şəxsiyyətlərini itirən (MHC adlanan) mutant hüceyrələri tapdıqda, NK hüceyrəsinin reseptoru dərhal bir siqnal göndərir və hədəf hüceyrə membranına qaçır. Yəni NK hüceyrələri döyüşün ön xəttində olmalıdır. Ona zəhərli hissəciklər buraxır, hədəf hüceyrələri tez həll edir və xərçəng hüceyrələrinin 5 dəqiqə ərzində ölməsinə səbəb olur.
Qeyd etmək lazımdır ki, immunitet sisteminin əsas hissəsi olan NK hüceyrələri insan bədənindəki ən dəyərli fitri immun hüceyrələrdir, lakin insanın periferik qanında çox nadirdir və lenfositlərin yalnız 5% -10% -ni təşkil edir. İnsan qaraciyərinin qaraciyərindəki lenfositlərin 30-50% -ni hüceyrələr təşkil edir. Dövriyyədə olan NK hüceyrələri ilə müqayisədə qaraciyərdəki NK hüceyrələri unikal fenotipik xüsusiyyətlərə və funksional xüsusiyyətlərə malikdir və şiş hüceyrələrinə daha yüksək sitotoksiklik göstərir. Qaraciyər xərçəngi zamanı NK hüceyrələrinin nisbəti və sitokin (interferon-γ) istehsalı və sitotoksik aktivliyi azalır. Bu səbəbdən NK hüceyrələrini yenidən aktivləşdirən və şişlərə hücum etmək üçün istifadə edən terapiyalar
ude kemoimmunoterapiya və NK hüceyrələrinin övladlığa köçürülməsi. Hal-hazırda HCC xəstələrində NK hüceyrə əsaslı immunoterapiyanı araşdıran 7 mərhələ I / II klinik sınaq var, bunların əksəriyyəti otolog və ya allogenik NK hüceyrələrin övladlığa köçürülməsini qəbul edir.
Peptid peyvəndi
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
GPC33 peptid peyvəndi istifadə olunan inkişaf etmiş HCC olan 3 xəstənin ilkin mərhələ I tədqiqatı peyvəndin yaxşı tolere edildiyini, 1 xəstənin qismən remissiya olduğunu (% 3) və 19 xəstənin 2 ayda (% 58) sabit xəstəlik olduğunu göstərdi. Xəstələrin yüzdə doxsanında ümumi sağ qalma ilə əlaqəli spesifik bir GPC3 peyvəndi ilə induksiya edildikdən sonra sitotoksik T lenfosit reaksiyası inkişaf etmişdir. GPC3 peptid peyvəndi və digər terapiyaların birgə istifadəsi hazırda daha da araşdırılır.
Qaraciyər xərçəngi xəstələri üçün sözlər
Biz hepatosellüler karsinomanın müalicəsində yeni dövrə qədəm qoymuşuq ki, bu zaman immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına əsaslanan strategiyalar tezliklə monoterapiya kimi və ya digər nəzarət nöqtəsi inhibitorları və kinaz inhibitorları ilə birlikdə əsas olacaq. Bundan əlavə, yeni İmmunoterapiya tədqiqatları və inkişafı da inkişaf etmiş xəstələrə daha çox ümid və müalicə variantları gətirdi. Çox sayda klinik sınaq olduğundan, bu məqalədə onları bir-bir təqdim etmək mümkün deyil.
