Fevral ayında2023-cü ildə tək bir müəssisədə aparılan 1-ci faza sınağı, əvvəlcədən ciddi şəkildə müalicə edilmiş böyük B-hüceyrəli lenfoması (LBCL) olan insanların CD22-da residivdən sonra CD19-yə yönəldilmiş kimerik antigen reseptoru (CAR) T-hüceyrə terapiyasından istifadə etməsinin təhlükəsiz və mümkün olduğunu müəyyən etdi. - yönləndirilib CAR T hüceyrə müalicəsi. Bundan əlavə, xəstələr yüksək ümumi cavab nisbətləri (ORRs) nümayiş etdirdilər və bu xəstələrdə tam cavabların (CR) davamlı olduğu aşkar edildi.
Stenford Xərçəng İnstitutunun sümük iliyi transplantasiyası və hüceyrə terapiyası bölməsində tibb üzrə dosent, tibb üzrə fəlsəfə doktoru, aparıcı tədqiqat müəllifi Metyu J. Frankın təqdimatı belə dedi: “CAR22-nin tək bir infuziyası əvvəlcədən ciddi şəkildə müalicə edilmiş xəstələrdə yüksək cavab nisbətləri yaratdı. CAR19-dan sonra təkrarlanan böyük B hüceyrəli lenfoma xəstələri. Frank tədqiqatın direktoru və tibb üzrə dosentdir.
CD19-directed CAR T hüceyrə müalicəsi has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank, "Xroniki residivdən sonra tətbiq olunan müalicəvi müalicələrin çatışmazlığı var" dedi. Karnitin terapiyası aldıqdan sonra residiv olan xəstələrin pis proqnozunu nəzərə alaraq, yeni müalicələrə təcili ödənilməmiş tələbat var.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell qeyri-Hodgkin lenfoma were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, xroniki lenfositik lösemi/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Xəstələr ya 1 x 106 (doz səviyyəsi 1) və ya 3 x 106 (doza səviyyəsi 2) CD22-yə yönəlmiş dərman (doza səviyyəsi 2) aldılar. İnfuziyadan əvvəl xəstələr limfodepleting kemoterapiya tətbiq etmək üçün venadaxili fludarabin (30 mq/m2) və siklofosfamid (500 mq) qəbul etdilər.
Tədqiqatın əsas məqsədləri istehsalın mümkünlüyü, 2-ci mərhələ doza tövsiyəsi, təhlükəsizlik və toksiklik idi. Müstəntiq tərəfindən qiymətləndirilmiş ORR, cavab müddəti, irəliləməsiz sağ qalma (PFS), ümumi sağ qalma (OS), CAR T ilə əlaqəli toksiklik, CD22 antigeninin ifadəsi, qanda CAR-müsbət hüceyrə səviyyələri və serum sitokin profilinin təyin edilməsi ikincil son nöqtələr idi.
Qeydiyyata alınmış 41 xəstədən 38-i (95%) üçün CAR T-hüceyrə məhsulu uğurla istehsal edilib, çünki 2-də leykaferez üçün kifayət qədər T hüceyrələri yoxdur. Leykaferez və infuziya arasındakı orta müddət 18 gün idi.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular limfoma. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Bütün xəstələr üçün median təqib müddəti 18.4 ay (aralıq: 1.5-38.6) olub, bu zaman ORR 68% və CR nisbəti 53% təşkil edib. Median PFS 2.9 ay (95% güvən intervalı [CI], 1.7-NR) və median ƏS 22.5 ay (95% CI, 8.3-NR) olmuşdur.
1-ci doza səviyyəsində (n = 29) xəstələr 14.1% ORR və 1.5% CR dərəcəsi nümayiş etdirərək 38.6 ay (aralıq, 66-52) median üçün izlənildi. Orta irəliləməsiz sağ qalma 3.0 ay (95% CI, 1.6-NR) və orta ümumi sağ qalma NR (95% CI, 8.3-NR) olmuşdur.
2-ci doza səviyyəsində (n = 9) median təqib 27.1 ay (aralıq: 24.7-33.5), ORR 78% və CR nisbəti 55% idi. Median PFS 2.6 ay (95% güvən intervalı: 1.3-NR) və median ƏS 22.5 ay (95% güvən intervalı: 5.5-NR) olmuşdur.
CR əldə edən 1 xəstədən yalnız 20-də məlumat kəsildiyi anda residiv baş vermişdi ki, bu da CR-lərin davamlı olduğunu göstərir. Üçüncü aya qədər müalicədə irəliləyiş əldə edən bütün xəstələr bunu etdi.
In 95% of patients, sitokin azad sindromu was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemophagocytic lymphohistiocytosis.
2-ci dozada olan bir xəstə 40-cı gündə sepsisdən öldü və bir xəstədə CD11-yə yönəldilmiş terapiyadan 22 ay sonra LBCL residivinin sübutu olmadan müalicə ilə əlaqəli miyelodisplaziya/kəskin miyeloid leykemiya inkişaf etdi.
Faza 2 üçün tövsiyə olunan doza səviyyəsi 1 olaraq müəyyən edilmişdir.
Əvvəllər dərc edilmiş məlumatlarda ilk üç xəstənin müalicəsi ətraflı təsvir edilmişdir.
Hər iki xəstə yüksək riskli xüsusiyyətlərə malik idi və CD19-a yönəlmiş CAR T-hüceyrə terapiyası da daxil olmaqla, ən azı beş müalicə xətti keçmişdir. Xəstələrdən biri əvvəllər iki CAR T-hüceyrə müalicəsi almışdı, ikincisi CD19 və CD20-ni hədəf almışdı. Hər üç xəstə CR əldə etdi, 3-cü xəstə isə 28-ci gündə CR əldə etdi. CR-lər üç ildən çox saxlanıldı.
Frank həmçinin qeyd edib ki, “CAR22-nin yayılması CAR19-dan on qat daha çox və daha davamlıdır”.
CD19-a yönəldilmiş CAR T-hüceyrə terapiyasından sonra residiv olmuş xəstələr haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün bu agentin planlaşdırılmış çoxmərkəzli 2-ci faza sınağı qurulur. Məhkəmə çox güman ki, bu yay başlayacaq.
References
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B cell lymphoma who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. CD22 yönümlü CAR T-hüceyrə terapiyası CD19 yönümlü CAR-a davamlı böyük B hüceyrəli lenfomada tam remissiyaya səbəb olur. Qan. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
