Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngini hədəf alan dərmanların dərman müqaviməti haqqında nə etməli, burada bilmək istəyirsiniz
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced kiçik olmayan hüceyrə ağciyər xərçəngi in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün hədəf terapiyası niyə davamlıdır?
Məqsədli dərman müqaviməti ümumiyyətlə birincil müqavimət və ikincil müqavimətə bölünür.
1. İlkin dərman müqaviməti: xəstənin öz EGFR hədəf mutasiyalarına istinad edir, lakin KRAS gen mutasiyalarının təbii olması səbəbiylə gefitinib və erlotinib hidroxlorid tabletləri və digər hədəf dərmanlar təsirli olmur, 3 aylıq istifadədən sonra dərman müqaviməti meydana gəlir.
2. İkincil dərman müqaviməti: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the şiş produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün hədəflənmiş terapiyanın dərman müqavimət mexanizmi
There are currently three specific mechanisms for non-small cell ağciyər xərçəngi drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan xəstələrin dərman müqavimətinə malik olub olmadığını necə qiymətləndirmək olar?
1. Adətən, dərman davamlı olduqda, hədəflənmiş dərman şişin böyüməsini idarə edə bilmir, bu da şişin böyüməsinə və ya uzaq məsafələrə metastazlaşmasına səbəb olacaqdır. Bu zaman xəstədə əvvəllər öskürək yox idi, lakin yeni başlayan öskürək və ya beyin metastazından sonra xəstədə səbəbsiz başgicəllənmə, başağrısı, qusma, sümük metastazı olan xəstələrdə isə ağrılar, sinirlərin sıxılması və s. digər simptomlar. Bu zaman xəstənin sayıq olması lazımdır.
2. Dərman müqavimətini inkişaf etdirə biləcək xəstələr üçün ən yaxşı yolu mütəmadi müayinə üçün xəstəxanaya getməkdir. Hədəf olunan dərmanın şiş işarələri və görüntü müayinəsi ilə davamlı olub olmadığını müəyyənləşdirin.
4. Xəstə dərman müqavimətini inkişaf etdirdikdən sonra həkim ümumiyyətlə ikinci bir biopsiyanı tövsiyə edir, bu nə deməkdir
Ümumiyyətlə, EGFR-TRI dərmanları qəbul edən və xəstəlik inkişaf edən ağciyər xərçəngi olan bütün xəstələr ikinci bir biopsiyaya məruz qalmalıdırlar.
1. Yeni birincil xərçəng və ya xərçəng residivi olub olmadığını təyin etmək üçün patoloji diaqnozu yenidən silin.
2. Yenidən genin mutasiyasından qaynaqlanan dərmana qarşı müqavimət olub-olmadığını müəyyən etmək üçün ikinci genetik testi həyata keçirin və yeni bir hədəflənmiş müalicə planının olub olmadığını təsbit edin.
İkinci biopsiya xəstəliyin gedişatını dərhal aşkar edə, dərmanlara qarşı müqavimət mexanizmlərini aşkar edə və müvafiq sonrakı müalicə planlarını formalaşdıra bilər. İkinci biopsiya əsasən toxuma biopsiyası və maye biopsiyasına bölünür. Toxuma biopsiyası əsasən torakotomiya biopsiyası, bronxoskopiya biopsiyası və perkutan ağciyər biopsiyasına bölünür. Şiş toxumasını əldə edə bilməyən xəstələr üçün əlavə müalicə imkanları əldə etmək üçün qan NGS gen ardıcıllığı texnologiyasına əsaslanan maye biopsiyası seçilə bilər.
5. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin birinci nəsil TKI ünvanlı terapiyasından sonra dərman müqaviməti görünsə nə etməliyəm?
EGFR-TKI'nin ilk nəsli gefitinib, erlotinib və ikotinib daxildir.
NCCN qaydalarına görə, ilk növbədə EGFR-TKI müqavimətinin ilk nəslindən sonra T790M mutasiya testi tövsiyə olunur. Xəstənin simptomlarının olub-olmamasına, beyin metastazının olub-olmamasına, lokal proqressiya və ya çoxlu inkişafa görə fərqli strategiyalar qəbul edilir.
1. T790M pozitiv xəstələr üçün: ilk tövsiyə Osimertinib müalicəsi, yavaş irəliləməsi olan xəstələr üçün TKI müalicəsini davam etdirmək və lokal irəliləməsi olan xəstələr üçün yerli müalicə, o cümlədən beyin metastazı üçün radioterapiya, tək lezyon üçün yerli radioterapiya.
2. T790M-mənfi xəstələr üçün: kemoterapi verilə bilər və ya immunotherapy may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Dərman müqavimətindən sonra simptomları olmayan xəstələr üçün: yerli müalicə bir nəsil TKI müalicəsi üçün alına və ya davam etdirilə bilər. Yalnız beyin metastazı olan xəstələr üçün yerli müalicə düşünülə bilər və ilk nəsil EGFR-TKI istifadə etməyə davam edir.
6. Osimertinib qəbul etdikdən sonra nə qədər dərman müqaviməti inkişaf edəcəkdir?
Osimertinib, orta dərman müqavimət müddəti təxminən 11 ay olan üçüncü nəsil EGFR-TKI hədəflənmiş dərmandır. Bununla birlikdə, klinik tətbiqlərdə, bir çox xəstədə osimertinib qəbul etdikdən sonra iki və ya üç il sonra müqavimət mutasiyaları inkişaf edir, buna görə oksitinib müqavimət müddətinin spesifik vəziyyəti insandan insana dəyişir.
7. Osimertinibin dərman müqavimət mexanizmi hansıdır?
Osimertinibin dərman müqavimət mexanizmi C797S mutasiyası, MET amplifikasiyası / RET yenidən təşkili / ROS-1 yenidən təşkili, HER-2 gücləndirilməsi, BRAF mutasiyası, RAS mutasiyası, FGFR1 mutasiyası, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginə çevrilmə daxil olmaqla çox mürəkkəbdir. mutasiyalar və s. və fərqli dərman müqavimət mexanizmləri üçün sonrakı dərman rejimləri fərqlidir.
1. EGFR gen mutasiyaları yenidən: EGFR796 və 797 mutasiyaları% 24.7, EGFR 792 mutasiyaları% 10.8, EGFR 718 və 719 mutasiyaları% 9.7 -EGFR geni, yenidən davamlı mutasiyalar, ölkənin yarısına yaxın bütün xəstələrin% 45-ni təşkil etmişdir.
2. Digər gen mutasiyaları: PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS və s. daxil olmaqla müxtəlif yayılmış və qeyri-adi ağciyər xərçəngi sürücüsü genləri iştirak edir və daha çox dağınıqdır.
3. Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginə çevrilmişdir.
8. Oxitinib dərman müqavimətinə yönəlmiş terapiyadan sonra nə etməli?
Fərqli müqavimət genləri üçün ilkin həll belədir:
1. Üçqat mutasiya halında (C797S / T790M / 19-del), bugatinib seçiminin təsiri osimertinib / gefitinib-dən daha yaxşıdır və effekt C797S və T790M-nin məkan yerləşməsindən təsirlənmir. (1) Bugatinib anti-EGFR sinfi ilə (cetuximab / panitumumab) üçqat mutasiyaların terapevtik təsirini artıra bilər və iki dərmanın birləşməsi sinergetik təsir göstərə bilər; (2) Bugatinib, Selumetinib (Simetinib) ilə birləşərək, C797S mutasiyasının yaratdığı osimertinib müqavimətinin öhdəsindən gələ bilər.
2. EGFR C797S-nin trans-tənzimlənməsi üçün gefitinib / erlotinib ilə birləşən osimertinib kimi üçüncü nəsil hədəflənmiş dərmanlarla birləşdirilmiş birinci nəsil hədəflənmiş dərmanları nəzərdən keçirin. Cis-hizalama üçün edə bilərsiniz
Bugatinib + VEGF hədəfli dərmanları seçin.
3. Yalnız C79CS mutasiyası varsa, gefitinib, erlotinib, icotinib kimi birinci nəsil EGFR inhibitorundan istifadə edə bilərsiniz.
4. MET amplifikasiyası osimertinibin MET inhibitorları ilə (camatinib, krizotinib, Savolitinib və s.) Birləşdirildiyini göstərir. BRAF mutasiyaları, osimertinibin BRAF inhibitorları ilə (dalafinib + trametinib) birləşdiyini göstərir. RET mutasiyası Osimertinibin Kabotinib ilə birləşməsini və əlbətdə ki, Osimertinibin BLU-667 ilə birləşməsini təklif etdi.
Oksetinib müqavimətindən sonra yenidən bir genetik test aparmaq və müalicəyə daha yaxşı kömək etmək üçün mutasiya hədəfinə uyğun uyğun dərmanı seçmək tövsiyə olunur. Hədəfli dərmanların kombinasiyalı müalicəsi üçün peşəkar bir həkimə müraciət etmək ən yaxşısıdır.
9. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginə yönəlmiş dərmanların yan təsirləri
Molekulyar hədəflənmiş dərmanların hədəfi aydındır, ancaq heç bir klinik mənfi reaksiya meydana gəlməyəcəyi demək deyil. Diareya, proteinuriya, yüksək qan təzyiqi, sızanaq kimi səfeh və ürək xəstəliyi kimi hədəflənmiş dərmanların mənfi reaksiyaları yaxşı bilinir. Hədəfli dərmanlar ənənəvi sitotoksik dərmanlardan daha aşağı olmasına baxmayaraq, hələ də qiymətləndirilməməlidir. Bəzi nadir mənfi reaksiyaların klinik diaqnoz olduğu üçün tez-tez diaqnoz qoymaq çətindir və bu da çox vaxt ciddi nəticələrə səbəb olur.
Məsələn, erlotinib müalicəsi asemptomatik qaraciyər transaminazının yüksəlməsinə səbəb ola bilər və mədə-bağırsaq qanamaları nadir hallarda bildirilir, gefitinib isə metabolizması əsasən qaraciyər olmasına baxmayaraq kiçik bir molekul anti-EGFR ünvanlı terapiyadır, böyrəklər tərəfindən prototip şəklində təxminən 4% təmizlənir. və metabolitlər və klinik olaraq kəskin böyrək çatışmazlığına meylli, bu da dərman qəbulundan sonra yaxşılaşır. Hədəfli dərman müalicəsində şiddətli və hətta ölümcül mənfi reaksiyalardan mümkün qədər qaçınmaq lazımdır. Mənfi reaksiyalar xəstənin müalicəyə olan inamını təsir edəcəkdir. Ciddi mənfi reaksiyalar müalicə prosesini poza bilər.
