Kolorektal xərçəng PD-1 / PD-L1 müalicəsi

Kolon xərçəngi immunoterapiyası, rektal xərçəng immunoterapiyası, kolorektal xərçəng immunoterapiyası və kolorektal xərçəng PD-1 / PD-L1 müalicəsi.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV kolon xərçəngi have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunotherapy options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced kolorektal xərçəng has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

2020-ci ildə kolorektal xərçəng xəstələri üçün hansı yeni müalicə variantları mövcuddur? Bazara hansı yeni dərmanlar gəlir, Qlobal Onkoloq Şəbəkə Tibb Departamenti istinad üçün ən son məlumatları topladı.

İnkişaf etmiş kolon xərçəngi üçün vahid dərman müalicəsi strategiyası

1. Birinci cərrahi müalicə

Qabaqcıl kolorektal xərçəngin müalicə variantlarına kemoterapi, hədəflənmiş və immunoterapiya daxildir. Müalicədən əvvəl genetik testlər aparılmalıdır, çünki həkim orijinal lezyonun yeri, genetik mutasiyalar və biomarker aşkarlanması əsasında müalicə planı hazırlayacaqdır.

Kolorektal xərçəng kimyası ümumiyyətlə çox dərman kombinasiyasını seçir. Həkimlər xəstənin həqiqi vəziyyətinə görə birləşir və uyğunlaşır. Ən çox istifadə olunan ilkin standart birləşmə sxemi aşağıdakı kimidir:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorourasil + oksaliplatin)

2. CAPEOX (Xeloda (Kapesitabin) + Oksaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorourasil + irinotekan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorourasil + irinotekan + oksaliplatin)

Bu müalicə üsulları ümumiyyətlə Avastin® (bevacizumab) ilə birlikdə sağ qalma xərçəngi müalicəsi üçün sağ qalmağı yaxşılaşdırmaq üçün istifadə olunur.

Bundan danışarkən hər kəsə sol tərəfdə (enən kolon, sigmoid kolon, rektum) və sağ tərəfdə (qalxan kolon, eninə bağırsaq, bağırsaq) meydana gələn kolorektal xərçəng şişlərinin müalicə planı və proqnozunun tamamilə fərqli olduğunu xatırlatmalıyıq, və qarışdırılmamalıdır. Diaqnoz qoyulduqdan sonra hər kəs müalicə planını hazırlamaq üçün səlahiyyətli bir mütəxəssis tapmalıdır.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

RAS / RAF vəhşi tipli xəstələrin sağ yarısı üçün xüsusi plan aşağıdakı kimidir. Tövsiyə olunan I plan (üstünlük verilir): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. FOLFIRI + Avastin ilə müqayisədə, FOLFOXIRI + Avastinin 5 illik ümumi sağ qalma nisbətinin iki dəfə artdığı təxmin edilir. Sinif II tövsiyə olunan rejim: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. İkinci sıra müalicə

Birinci sırada, kimyəvi terapiya ilə birlikdə bevacizumab istifadə edəcəyik. Müalicə təsirli deyilsə, kemoterapi rejimini dəyişdirə və bevacizumab istifadə etməyə davam edə bilərik. Əlbəttə ki, bir başqa bir dərmanı kimyəvi terapiya rejimi ilə eyni vaxtda dəyişdirmək, aberceptə və ya ramucirumaba dəyişdirmək də mümkündür.

3. Üçüncü və arxa xətt müalicəsi

Kolorektal xərçəng üçün birinci və ikinci sıra dərman variantlarının seçimi adətən bəzi nisbətən standart kimyaterapiya dərmanları və hədəflənmiş dərmanlardır. Üçüncü sıra müalicədən başlayaraq arxa xətt müalicəsidir. Arxa xətt müalicə planı TAS-102, həmçinin S-1 (tegio), rifafin və ya pembrolizumab (MSI-H) kimi bəzi immunoterapiya da daxil olmaqla yeni çıxan bəzi ağızdan kemoterapevtik dərmanlardan istifadə edə bilər.

Kolorektal xərçəng üçün dəqiq hədəflənmiş terapiyanın inkişafı

Kolorektal xərçəng müalicəsi təlimatlarının 2017-ci il versiyasında genetik test üçün tövsiyələr yalnız KRAS, NRAS, dMMR və MSI-H-i əhatə edir və 2020-ci ildə ən son müalicə qaydalarında BRAF, HER2, NTRK, və s. kolorektal xərçəng haqqında daha çox molekulyar məlumatları anlamaq üçün genetik testlər yolu ilə yeni daxil olan Point, daha çox dərman seçimi tapmağımıza kömək edə bilər. Xəstələrin orta sağ qalma nisbəti 3 ildən çoxdur ki, bu da dəqiq təbabətin gətirdiyi böyük bir irəliləyişdir.

1. Kolorektal xərçəng xəstələri üçün hansı genlər test edilməlidir

Diaqnoz qoyulduqdan sonra həkim, xəstəliyin alt qrupunu təyin etmək üçün metastatik kolorektal xərçəng (mCRC) olan hər bir xəstənin genetik müayinəsini aparmalıdır, çünki bu məlumat HER2 amplifikasiyası anti-EGFR təklif etdiyi kimi müalicənin proqnozunu proqnozlaşdırır. müalicə Dərman müqaviməti. Aşağıdakı genlər test edilməlidir!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Hələlik müalicə edilə bilən hədəflər və hədəflənmiş dərmanlar

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, frukintinib

EGFR: setuksimab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: İpilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Kolorektal xərçəng üçün bu günə qədər evdə və xaricdə təsdiqlənmiş hədəfli və immunoterapiya dərmanlarının siyahısı:

Kolorektal xərçəngə yönəlmiş dərmanlara göstərişlər

Bevacizumabın göstəriciləri bunlardır : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent kiçik olmayan hüceyrə ağciyər xərçəngi.

Trastuzumab üçün göstəricilər : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarsinoma or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Pertuzumab üçün göstəricilər : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early döş xərçəngi.

Nivolumabın göstəriciləri bunlardır : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic limfoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Regorafenibin göstəriciləri bunlardır : əvvəllər metastatik kolorektal xərçəngi olan xəstələr. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab və lapatini
b hələ Çində mövcud deyil.

EGFR gen mutasiyası

Epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) kolon xərçənglərinin təxminən% 10-da, ən çox solda olur.

Cetuximab və panitumumab, inkişaf etmiş kolorektal xərçəngin müalicəsi üçün 2004 və 2006-cı illərdə FDA tərəfindən rəsmi olaraq təsdiq edilmişdir.

Dərman adı: panitumumab (Vectibix)

Hədəf: EGFR

İstehsalçı: Amgen (xaricdə)

Göstəricilər: EGFR müsbət kolorektal xərçəng, KRAS mənfi kolorektal xərçəng

Dərman adı: Cetuximab (Erbitux)

Hədəf: EGFR

İstehsalçı: Merck (xaricdə)

Indications: advanced colorectal cancer, baş və boyun xərçəngi

BRAF V600E gen mutasiyası

Kolon xərçəngi xəstələrinin% 7-10-u BRAF V600E mutasiyasını daşıyır. BRAF V600E mutasiyası BRAF aktivləşdirən bir mutasiyadır və BRAF nisbətinin ən yüksək olduğu variantdır.

Unikal klinik xüsusiyyətlərə malikdir:

Əsasən sağ bağırsaqda görünür;

DMMR nisbəti yüksəkdir və 20% -ə çatır;

BRAF V600E mutasiyasının zəif proqnozu;

Atipik ötürmə rejimi;

BRAF mutant genləri olan xəstələrdə ümumiyyətlə zəif proqnoz olur və bəzi yeni dəqiq xərçəng əleyhinə dərmanların sağ qalma müddətini ikiqat artırdığı göstərilmişdir.

Tədqiqat FOLFOXIRI + bevacizumabın BRAF mutasiyası olan xəstələr üçün ən yaxşı müalicə ola biləcəyini tapdı.

Versiya V2 2019 üçün NCCN təlimatları BRAF V600E üçün metastatik kolorektal xərçəngin ikinci sıra müalicəsini tövsiyə edir:

Verofenib + irinotekan + setuximab / panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Kras gen mutasiyası

KRAS vəhşi tipli yoğun bağırsaq xərçəngi, hədəfli kombinasiyalı kimyəvi terapiya üçün ilk növbədə seçilən müalicə növüdür, bəs hansı növ kimyəvi terapiya seçimi lazımdır?

Müəyyən bir hədəfli dərman seçərkən daha uzun bir əməliyyat sistemi olan bir kemoterapi rejiminin seçilməsi tövsiyə olunur, yəni cetuximab FOLFOX ilə, bevacizumab isə FOLFIRI ilə birləşdirilməlidir. Planın xüsusi seçimi klinik spesifik analizlə birləşdirilməlidir:

Müalicə ümidi varsa, kemoterapi ilə birləşən ketuximab ümumiyyətlə üstünlük verilir, çünki son vaxtlar ketuksimabın obyektiv effektivliyi bevacizumab-dan daha yüksəkdir;

Qabaqcıl sağalmaz xəstəliyi olan xəstələrdə kemoterapi ilə birlikdə bevacizumab, ilk sıra olaraq istifadə edilə bilər, ardından ketuximab və ya panitumumab.

Metastatik kolon xərçəngi olan xəstələr KRAS və NRAS da daxil olmaqla RAS mutasiya statusu üçün test edilməlidir. Ən azından KRAS exon 2-nin vəziyyəti müəyyənləşdirilməlidir.

Şərtlər icazə verərsə, KRAS exon 2 exon və NRAS mutasiya vəziyyətinin dəqiqləşdirilməsi lazımdır.

Bevasizumab iki dərmanlı kimyaterapiya ilə birlikdə KRAS mutasiyaları olan xəstələrə PFS (orta inkişafsız sağ qalma) və OS (ümumi sağ qalma) faydaları gətirə bilər.

RAS mutasiyaları olan xəstələr üçün ketuksimabın istifadəsi ümumi effektivliyə mənfi təsir göstərə bilər.

KRAS mutasiyaları və ya NRAS mutasiyaları olan xəstələr cetuximab və ya panitumumab istifadə etməməlidirlər.

HER2 gücləndirilməsi

Qabaqcıl və ya metastatik kolorektal xərçəng xəstələrinin% 2-2% -də HER6 gücləndirmə və ya aşırı ekspresiya aşkar edilmişdir.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on şiş hüceyrələri.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 hədəf terapiya may benefit patients.

NTRK gen füzyon mutasiyası

Kolon xərçəngi xəstələrinin təxminən 1-5% -ində NTRK füzyonu inkişaf edir və NGS testi tövsiyə olunur.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Mədə-bağırsaq şişi Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Test nəticələri mədə-bağırsaq xərçəngi alt qrupunun ümumi remissiya nisbətinin% 43, kolon xərçəngi xəstələrinin ümumi remissiya nisbətinin% 50 olduğunu göstərdi. Cavabın müddəti çox dəyişir, 3.5 aydan 14.7 aya qədər.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Metastatik kolorektal xərçəng (CRC) olan 75 yaşlı bir qadın çox şanslıdır:

Birincili kolon şişi.

Peritoneal xərçəng.

Qaraciyər metastazı.

Entratinib 1600mg / m 2, həftədə bir dəfə ardıcıl 4 gün (yəni 4 gün / 3 gün tətil), ardıcıl üç həftə ərzində hər 28 gündə bir dəfə şifahi olaraq qəbul edilmişdir. Səkkiz həftəlik müalicədən sonra lezyon əhəmiyyətli dərəcədə azaldı.

Kolorektal xərçəng immunoterapiyası və yeni bir inkişaf stoku

Proqnoz sırası: MSI-H və BRAF vəhşi növü> MSI-H və BRAF mutantı> MSS və BRAF vəhşi növü> MSS və BRAF mutantı.

1. MSI-H / dMMR metastatik kolorektal xərçəng

Yüksək mikrosatelin qeyri-stabilliyi (MSI-H) yaxşı bir proqnostik amildir və MSI-H kolorektal xərçəngdə BRAF mutasiya nisbəti təxminən 50% -dir.

İmmunitet nəzarət nöqtəsi inhibitorları MSI-H üçün təsirli bir müalicədir. Hal-hazırda MSI-H tipli mCRC xəstələrinə tətbiq olunan immunitet nəzarət nöqtəsi inhibitorları arasında pembrolizumab, nivolumab və ipilimumab var.

Nivolumab / Ipilimumab kombinasiyası birinci dərəcəli müalicədə güclü aktivlik göstərir

Nivolumab (Opdivo) və ipilimumab (Yervoy) ön xətt birləşməsi metastatik kolorektal xərçəng (mCRC) olan xəstələrdə güclü və uzunmüddətli bir klinik fayda göstərdi və onun şişləri mikrosatelin qeyri-sabitliyi (MSI-H) / uyğunsuzluq qüsurudur. (dMMR) -FACP Heinz-Josef Lenz, MD, proqnoz tarixçəsi zəif olanları söylədi.

Faza II CheckMate-142 sınaqlarında tədqiqatçılar MSI-H / dMMR mCRC (n = 45) olan xəstələr üçün birinci səviyyə müalicə olaraq nivolumab və aşağı dozalı ipilimumabın təhlükəsizliyini və effektivliyini araşdırdılar. 2018 ESMO konfransında təqdim olunan əvvəlki nəticələr 45 xəstənin ümumi cavab nisbətinin (ORR)% 60, xəstəliklərə nəzarət nisbətinin isə 84% olduğunu göstərdi. 2019 ASCO İllik Yığıncağında sınaqların klinik yenilənməsi elan edildi. 19.9 aylıq bir orta təqib müddətində, araşdırmaçı tərəfindən qiymətləndirilən ORR-nin birləşməyə nisbəti 64% -ə yüksəldi və xəstələrin% 84'ü ≥12 həftə ərzində xəstəlik nəzarətində idi.

2. MSS kolorektal xərçəng

MSS kolorektal xərçəngdə yeni bir kəşf: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

Mikrosatel sabitləşmə (MSS) xəstəliyi olan bir xəstə üçün təxminən 53 xəstə [kombinasiya müalicəsi] almış və odadavamlı xəstələrin bu hissəsində eşitmədiyi% 40 yüksək reaksiya dərəcəsinə çatmışdır.

Anti-VEGF terapiyasının PD-1 blokadası ilə sinergetik təsir göstərə biləcəyini düşünən davamlı məlumatlar var. İndi MSS əhalisi arasında ilk dəfədir. Bu iki müalicə strategiyasını birləşdirərək çox təsirli nəticələr gördük. Bu səbəbdən anti-VEGF strategiyalarını immunitet yoxlama nöqtəsi basqısı ilə birləşdirərək MSS xəstəliyi olan xəstələrin sağ qalma faydaları daha çox olacaqdır.

Məqalə nəticəsi

Hədəfli terapiya dövründə, kolorektal xərçəngli hər bir xəstə MSI aşkarlanması, RAS və BRAF-ın mutasiya analizini keçməli və mümkün qədər HER2 gücləndirmə, NTRK və digər gen aşkarlamaları etməlidir. Genetik test (NGS) əksər xəstələr üçün böyük İlkin müayinə standartına daxil ediləcək. Artıq yerli xəstələr Qlobal Onkoloq Şəbəkəsi vasitəsilə müayinə oluna bilərlər.

Kolorektal xərçəng müalicəsinin molekulyar inqilabında yaşayırıq. Kolon xərçənginin molekulyar genetikası və klinik müalicə qərarlarına necə çevriləcəyi barədə çox şey öyrəndik. Gələcəkdə daha çox şey olacaq. Son tədqiqat irəliləyişinə və kolorektal xərçəng üçün ən yaxşı dərman planına gəldikdə, yalnız evdə və xaricdə ən yaxşı xərçəng mütəxəssisləri zəngin klinik təcrübəyə sahibdirlər. Kolorektal xərçəng xəstələri ən yaxşı müalicə planını əldə etmək üçün Qlobal Onkoloq Şəbəkəsi vasitəsilə nüfuzlu mütəxəssislərlə məsləhətləşməyə müraciət edə bilərlər.