ما هي الأدوية المستهدفة لسرطان القولون والمستقيم؟
قبل 17 عامًا، كان عدد الأدوية المتاحة لعلاج سرطان القولون والمستقيم المتقدم محدودًا للغاية. لم يكن هناك سوى عدد قليل من أدوية العلاج الكيميائي ولم يكن هناك أي أدوية مستهدفة تقريبًا. وبمجرد تشخيص المرض، تتراوح فترة البقاء على قيد الحياة بين نصف عام وعام واحد فقط. ولكن الآن، يدخل علاج السرطان عصر العلاج الدقيق، وهناك المزيد والمزيد من الأدوية المستهدفة والمناعة في السوق.
في إصدار 2017 من إرشادات علاج سرطان القولون والمستقيم ، تتضمن توصيات الاختبارات الجينية فقط KRAS و NRAS و dMMR و MSI-H. في أحدث إرشادات العلاج لعام 2019 ، تم تضمين أهداف جديدة مثل BRAF و HER2 و NTRK مؤخرًا ، من خلال الاختبارات الجينية ، لفهم المزيد من المعلومات الجزيئية حول سرطان القولون والمستقيم ، يمكن أن تساعدنا في العثور على المزيد من خيارات الأدوية. يبلغ متوسط معدل بقاء المريض على قيد الحياة أكثر من 3 سنوات ، وهو تحسن كبير بفضل الطب الدقيق.
ما الجينات التي يجب اختبارها في مرضى سرطان القولون والمستقيم؟
بعد التشخيص ، يجب على الأطباء إجراء اختبار وراثي لكل مريض مصاب بسرطان القولون والمستقيم النقيلي (mCRC) في أقرب وقت ممكن لتحديد المجموعة الفرعية للمرض ، حيث قد تتنبأ هذه المعلومات بتوقعات العلاج ، مثل تضخيم HER2 الذي يشير إلى مقاومة العلاج المضاد لـ EGFR. يجب اختبار الجينات التالية!
MSI، BRAF، KRAS، NRAS، RAS، HER2، NTRK.
الأهداف والأدوية المستهدفة المتاحة حاليا للعلاج
VEGF: بيفاسيزوماب ، aparcept
VEGFR: راموليزوماب ، ريجيجوفينيل ، فروكوينتينيب
EGFR: سيتوكسيماب ، بانيتوماب
PD-1 / PDL-1: باموماب ، نافوماب
CTLA-4: إبيليزوماب
BRAF: ويموفينيب
NTRK: لاروتينيب
قائمة أدوية علاج سرطان القولون والمستقيم والعلاج المناعي التي تمت الموافقة عليها حتى الآن في الداخل والخارج:
| شركة البحث والتطوير | الهدف المخدرات | اسم الدواء المستهدف | الوقت الى السوق | |
| Her1 (EGFR / ErbB1) | سيتوكسيماب (سيتوكسيماب) | 2006 | ||
| Her1 (EGFR / ErbB1) | بانيتوموماب | 2005 | ||
| كيت / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | ريجورفينيب | 2012 | ||
| هاتشيسون وامبوا | فيجفر1/2/3 | فروكوينتينيب | 2018 | |
| سانوفي | VEGFA / ب | Ziv-aflibercept ، abbiscop | 2012 | |
| ايلي ليللي | VEGFR2 | راموسيروماب | 2014 | |
| جين تكترونكس | VEGFR | بيفاسيزوماب | 2004 | |
| بريستول مايرز سكويب | PD-1 | نيفولوماب | 2015 | |
| بريستول مايرز سكويب | CTLA-4 | إبيليموماب | 2011 |
مؤشرات بيفاسيزوماب: سرطان القولون والمستقيم النقيلي وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدم أو المنتشر أو المتكرر.
مؤشرات التراستوزوماب: سرطان الثدي النقيلي الإيجابي HER2، وسرطان الثدي المبكر الإيجابي HER2، والسرطان الغدي المعدي النقيلي الإيجابي HER2 أو السرطان الغدي المعدي المريئي.
مؤشرات بيرتوزوماب: هذا المنتج مناسب للدمج مع تراستوزوماب والعلاج الكيميائي كعلاج مساعد للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المبكر الإيجابي HER2 مع ارتفاع خطر تكرار المرض.
مؤشرات نيفولوماب: الطفرة الجينية لمستقبل عامل نمو البشرة السلبي (EGFR) وسرطان الغدد الليمفاوية الكشمي كيناز (ALK) سلبي، أو تطور المرض أو المرض المتقدم محليًا أو النقيلي الذي لا يطاق بعد العلاج الكيميائي السابق المحتوي على البلاتين. المرضى البالغون المصابون بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC).
مؤشرات ريجورافينيب: سبق علاج مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي. Durvalumab، Tremelimumab، Ipilimumab، lapatinib غير متوفرة بعد في الصين.
العلاج الموجه للقولون والمستقيم (تحديث 2019)
1. العلاج الموجه لسرطان القولون والمستقيم سلبية Kras
يعد سرطان القولون البري من نوع KRAS علاجًا قياسيًا للخط الأول للعلاج الكيميائي الموجه بالاشتراك مع العلاج الكيميائي. إذن ما هو نوع العلاج الكيميائي الذي يتم اختياره؟
أثناء اختيار الدواء المستهدف ، يوصى باختيار نظام العلاج الكيميائي بنظام تشغيل أطول ، أي أن سيتوكسيماب أكثر ملاءمة لـ FOLFOX ، و bevacizumab أكثر ملاءمة لـ FOLFIRI. تعتمد الخطة التي يجب اختيارها على تحليل سريري محدد:
إذا كان هناك أمل في العلاج ، يُفضل عمومًا استخدام سيتوكسيماب مع العلاج الكيميائي لأن الفعالية الموضوعية الحديثة للسيتوكسيماب أعلى من بيفاسيزوماب ؛
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض عضال متقدم ، يمكن استخدام بيفاسيزوماب مع العلاج الكيميائي في الخط الأول ، يليه سيتوكسيماب أو بانيتوموماب.
2. علاج سرطان القولون والمستقيم إيجابية كراس
يحتاج المرضى المصابون بسرطان القولون النقيلي إلى اختبار حالة طفرة RAS بما في ذلك KRAS و NRAS ، وعلى الأقل يجب أن تكون حالة KRAS exon 2 واضحة.
إن أمكن ، يجب توضيح حالة exons الأخرى باستثناء KRAS Exon 2 وحالة طفرة NRAS.
يمكن أن يجلب Bevacizumab جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي بدواءين فوائد PFS (البقاء على قيد الحياة بدون تقدم متوسط) و OS (البقاء على قيد الحياة بشكل عام) للمرضى الذين يعانون من طفرات KRAS.
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من طفرات RAS ، قد يكون لاستخدام سيتوكسيماب تأثير سلبي على الفعالية الكلية. يجب على المرضى الذين يعانون من طفرات KRAS أو NRAS عدم استخدام سيتوكسيماب أو بانيتوموماب.
3. علاج سرطان القولون والمستقيم المتحور BRAF
7-10٪ من مرضى سرطان القولون يحملون طفرة BRAF V600E. طفرة BRAF V600E هي طفرة ينشطها BRAF ولها أعلى نسبة من طفرات BRAF. له خصائص سريرية فريدة: يظهر بشكل رئيسي في الهيميكولون الأيمن ؛ نسبة dMMR عالية ، تصل إلى 20٪ ؛ طفرة BRAF V600E لها توقعات سيئة ؛ الأنماط النقيلية غير النمطية.
لقد وجدت الدراسات أن FOLFOXIRI + bevacizumab قد يكون أفضل علاج للمرضى الذين يعانون من طفرات BRAF. توصي إرشادات V2019 NCCN لعام 2 بخيارات علاج الخط الثاني من BRAF V600E لسرطان القولون والمستقيم النقيلي: verofinib + irinotecan + cetuximab / panitumumab Dabarafenib + trametinib + cetuximab / panit MAb
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / عموم
4.HER2 التضخيم
تم العثور على تضخيم HER2 أو الإفراط في التعبير عنه في 2٪ إلى 6٪ من المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المتقدم أو النقيلي. يرتبط كل من بيرتوزوماب وتراستوزوماب بمجالات HER2 المختلفة لإنتاج تأثيرات مثبطة تآزرية على الخلايا السرطانية. MyPathway هي أول دراسة سريرية تبحث في فعالية Pertuzumab + Trastuzumab في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي المتوسع HER2 (بغض النظر عن حالة طفرة KRAS). توضح هذه الدراسة أن العلاج ثنائي الهدف لـ HER2، بيرتوزوماب + تراستوزوماب، جيد التحمل أو يمكن استخدامه كخيار علاجي للمرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي المتوسع HER2. الاختبارات الجينية المبكرة لتحديد طفرات HER2 والنظر في الاستخدام المبكر للعلاج المستهدف HER2 قد تفيد المرضى.
5. علاج سرطان القولون والمستقيم اندماج NTRK
يحدث اندماج NTRK في حوالي 1 إلى 5٪ من مرضى سرطان القولون ، ويوصى بإجراء اختبار NGS. تمت الموافقة على Lorarectinib لإعادة ترتيب NTRK في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة ، بنسبة ORR بنسبة 62 ٪ و 3 منهم مع CRC. يوفر ظهور مثبطات TRK مثل larotinib و emtricinib أفكارًا علاجية جديدة لدمج الجين NTRK CRC.
امرأة تبلغ من العمر 75 عامًا مصابة بسرطان القولون والمستقيم النقيلي محظوظة جدًا:
ورم القولون الأولي.
سرطان البريتوني.
نقائل الكبد.
يتم إعطاء 1600 مجم / م 2 من emtricinib عن طريق الفم مرة واحدة في الأسبوع لمدة 4 أيام متتالية (أي 4 أيام / 3 أيام راحة) و 3 أسابيع متتالية كل 28 يومًا. بعد
أي ثمانية أسابيع من العلاج ، انخفضت الآفات بشكل ملحوظ.
ملاحظات ختامية
بدخول عصر العلاج الموجه ، يجب على كل مريض مصاب بسرطان القولون والمستقيم اجتياز اختبار MSI ، وتحليل طفرات RAS و BRAF ، وإجراء تضخيم HER2 قدر الإمكان ، وكشف الجينات مثل NTRK ، وسيتم تضمين الاختبارات الجينية (NGS) في معايير الفحص الأولي الكبيرة لمعظم المرضى.
