ما هو العلاج CAR T-Cell؟
العلاج CAR T-Cell، واسمه الكامل هو العلاج المناعي للخلايا التائية بمستقبلات المستضد الخيميري. هذا هو نوع جديد من العلاج بالخلايا تم استخدامه لسنوات عديدة، ولكن تم تحسينه واستخدامه سريريًا فقط في السنوات الأخيرة. وكما هو الحال مع العلاج المناعي الآخر، فإن مبدأه الأساسي هو استخدام الخلايا المناعية الخاصة بالمريض لإزالة الخلايا السرطانية، ولكن الفرق هو أن هذا علاج بالخلايا وليس دواء.
عملية العلاج بالخلايا التائية CAR
1: عزل الخلايا التائية المناعية عن مرضى السرطان.
2: استخدام تقنية الهندسة الوراثية لإضافة جسم مضاد خيمري يتعرف عليه ورم cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
الشكل 3: في المزرعة المختبرية، يتم توسيع عدد كبير من خلايا CAR-T. بشكل عام، يحتاج المريض إلى مليارات أو حتى عشرات المليارات من خلايا CAR-T (كلما زاد حجم الجسم، زادت الحاجة إلى المزيد من الخلايا).
4: يتم إرجاع خلايا CAR-T الموسعة إلى المريض.
5: مراقبة المرضى عن كثب ، وخاصة ردود الفعل العنيفة للجسم قبل أيام قليلة (سيتم وصف السبب لاحقًا) ، وإنجاز المهمة.
تحسين عملية إنتاج الخلايا
إن كيفية إنتاج خلايا CAR-T عالمية لتقليل تكاليف الإنتاج تمثل تحديًا كبيرًا. إحدى الطرق الممكنة هي الحصول على الخلايا التائية من الجهات المانحة، وإخراج جين HLA من الخلايا، والتعبير عن جزيئات HLA غير التقليدية لمنع التعرف على الخلايا القاتلة الطبيعية وتحللها، وبالتالي إنتاج منتج خلية T عالمي. بالإضافة إلى ذلك، قد لا يكون من الضروري دمج جين CAR في كروموسومات الخلايا التائية، حيث أن التعبير العابر لـ CAR المصاب بالـ RNA يعمل أيضًا في النماذج الحيوانية. لمزيد من الأمان، يوصى باستخدام الوسائط الخالية من المصل.
قامت إدارة الغذاء والدواء مؤخرًا بتطوير ونشر مسودة إرشادات لمنتجات العلاج بالخلايا والجينات ، والتي تتطلب إحداها من الشركات المصنعة تحديد مؤشرات نشاط هذه الخلايا أو منتجات العلاج الجيني. بالنسبة للخلايا التائية المعدلة وراثيًا ، هناك العديد من العوامل التي قد تكون مرتبطة بالنشاط ، بما في ذلك حامل الجين ، وظروف الثقافة ، وبنية CAR ، ونوع الخلية ، ونسبة نوع الخلية. في الوقت الحاضر ، أبسط مؤشر للنشاط هو عدد خلايا CAR +. ومع ذلك ، قد يكون النوع الدقيق للخلية مهمًا بنفس القدر للنشاط. على سبيل المثال ، قد يكون البقاء طويل الأمد لخلايا الذاكرة المركزية ، خلايا CD8 + ، مؤشرًا على النشاط. يركز معظم الباحثين حاليًا على الخلايا التائية المشتقة من الدم المحيطي. استخدم بعض الباحثين الجيل الثاني من CAR لنقل الخلايا القاتلة الطبيعية.
قد ترغب في قراءة: العلاج CAR T-Cell في الهند
مزايا العلاج CAR T-Cell في علاج أورام الدم الخبيثة
في السنوات الخمس الماضية، أصبحت الفعالية الممتازة لـ CAR-T تتصدر باستمرار العناوين الرئيسية لبعض المؤسسات البحثية. نظرًا لوجود العديد من تعبيرات المستضد المعروفة على أغشية خلايا الدم، ومن السهل نسبيًا الحصول على كريات الدم البيضاء والخلايا التائية التي تعد موطنًا طبيعيًا لأعضاء الدم (مثل الدم ونخاع العظم والغدد الليمفاوية)، يتم استخدام خلايا CAR-T لأول مرة لعلاج سرطان الدم الخبيث. مندهش.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, سرطان الدم الليمفاوي الحاد appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
من المهم فهم الخصائص الرئيسية لنشاط خلايا CAR-T. إن التعبير عن CAR على سطح الخلية مهم بلا شك. ثانيًا، يجب أن يكون من الممكن اكتشاف ما يكفي من خلايا CAR-T في الدم بعد عملية الزرع. يمكن اكتشاف خلايا CAR-T عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل وقياس التدفق الخلوي. ليس من الواضح ما هي الجرعة الدنيا المطلوبة من خلايا CAR-T لتكون فعالة. إذا كان من الممكن توسيع خلايا CAR-T بشكل فعال في الجسم الحي، فلا يزال بإمكان كمية صغيرة من خلايا CAR-T إنتاج تأثيرات جيدة. ونظرًا لتعقيد إنتاج خلايا CAR-T، فمن المثير جدًا أن تكون قادرًا على تحقيق تأثيرات علاجية بجرعة منخفضة من الخلايا. ليس هناك شك في أن الخلايا المستوردة يجب أن تبقى على قيد الحياة لفترة كافية. واستنادًا إلى حركية إزالة الخلايا السرطانية التي تمت ملاحظتها، تحتاج الخلايا المزروعة إلى البقاء في الجسم الحي لعدة أشهر على الأقل. من ناحية أخرى، إذا تم استخدام خلايا CAR-T فقط كعلاج انتقالي لزراعة نخاع العظم، فقد تحتاج إلى الاستمرار لبضعة أسابيع فقط. لا توجد دراسة سريرية عشوائية تثبت أن خلايا CAR-T يمكن أن تحل محل زراعة نخاع العظم. ولكن على الأقل يمكن للمرضى غير المناسبين لزراعة نخاع العظم أن يتلقوا زراعة خلايا CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic سرطان الغدد الليمفاوية and B cell hypoplasia. متلازمة الافراج خلوى is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 العلاج المستهدف and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
يمكن حقنها بالجليسينين كعلاج تكميلي. يمكن أن يؤدي نقص تنسج الخلايا البائية المستمر، حتى مع العلاجات البديلة، إلى زيادة خطر الإصابة بالعدوى. يمكن للخلايا البائية أن تتعافى بعد اختفاء خلايا CAR-T في الجسم، حتى يتمكن المرضى من تلقي خلايا CAR-T مرة أخرى. ومع تلقي المزيد من المرضى للعلاج بالخلايا CAR-T، يجب أن تركز الأبحاث السريرية على دراسة التفاعلات السامة وطرق إدارتها، بما في ذلك حصار السيتوكين، والستيرويدات، والتوقيت والجرعة الأمثل لمكملات البروتين المناعي.
بسبب السمية الكبيرة للخلايا التائية CAR-T ، حاول الباحثون أيضًا استراتيجيات دمج جينات الانتحار في الخلايا أو إيقاف التعبير الجيني. ومع ذلك ، لا يزال من الصعب دمج نظام الجينات الانتحارية في جميع خلايا CAR-T ، لأن العديد من أنظمة الجينات الانتحارية تكون مناعية (على سبيل المثال ، فيروس الهربس البسيط الذي يعبر عن كيناز الغدة الصعترية) أو يجب إعطاء الأدوية الأولية التي تحفز على الانتحار عن طريق الوريد. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تغيير توجيه الخلايا التائية عن طريق التعبير العابر لمستقبلات الكيموكين أو يمكن استخدام الحصار الدوائي لمستقبلات الكيموكين كإستراتيجية لتعزيز الفعالية وتقليل السمية.
آفاق مثيرة للعلاج CAR T-Cell
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and فطر الفطريات), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
السرطانالفاكس هو أول موقع محلي يقوم بإجراء استشارات عالمية لتشخيص السرطان وعلاجه. تتعاون مع أكثر من 30 مؤسسة عالمية لتشخيص وعلاج السرطان وأكثر من 300 خبير في الداخل والخارج لتقديم استشارات واستشارات خبراء الأورام للمرضى المحليين لمساعدة المرضى على تلقي الاختبارات الجينية والأدوية والتكنولوجيا والعلاجات التجريبية الأكثر تقدمًا. تم توحيدها وتفردها.
