شباط 2023: أظهرت نتائج التجربة أن رواية العلاج بالخلايا التائية بمستقبلات المستضد الخيميري أثار استجابة لدى البالغين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية الكبيرة المتقدمة الذين انتكسوا بعد CAR-T السابقة.
بحسب الإحصائيات المقدمة خلال الاجتماعات الترادفية | في اجتماعات زرع الأعضاء والعلاج الخلوي لـ ASTCT وCIBMTR، ظل جميع مرضى الدراسة العشرين الذين حققوا استجابة أولية كاملة للعلاج، باستثناء واحد منهم، في حالة هدوء اعتبارًا من تاريخ التوقف.
"لم نعتقد أبدًا أن معدلات الاستجابة ستكون مرتفعة إلى هذا الحد ،" ماثيو فرانك ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، قال أستاذ الطب المساعد في قسم زراعة الدم والنخاع والعلاج الخلوي في جامعة ستانفورد ، لـ Healio. "إنه CAR-T فعال وآمن للغاية لمنحه للمرضى الذين سيكون لديهم إلى حد كبير احتياجات غير ملباة."
خلفيّة
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the الهدف of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
أسفر CD22 الموجه لـ CAR-T عن معدل استجابة كامل بنسبة 70 ٪ بين 58 مريضًا أصغر سنًا يعانون من الانتكاس أو الانتكاس أو الانكسار في الخلايا B التي تطور مرضهم بعد CAR-T الموجه سابقًا لـ CD19.
صرح فرانك ، "نصف مرضانا ما زالوا يعانون من الانتكاس بعد استخدام CAR-T التجاري ، والسبب الشائع للانتكاس هو تقليل التنظيم أو حذف CD19." توقعنا استجابات باستخدام مستضد مختلف بدا واعدًا للشباب.
آلية العمل
اختبر فرانك وزملاؤه روايتهم التي تستهدف CD22 علاج الخلايا التائية CAR في المرحلة الأولى، دراسة تصعيد الجرعة لمؤسسة واحدة.
ضمت التجربة 38 شخصًا (متوسط العمر ، 65 عامًا ؛ الفئة العمرية ، 25-84 ؛ 55 ٪ رجال) مصابين بخلية B كبيرة منكسرة أو مقاومة للحرارة سرطان الغدد الليمفاوية الذي تطور مرضه بعد علاج CAR-T الموجه من قبل CD19 أو كان مصابًا بمرض CD19 سلبي.
كان جميع المرضى باستثناء واحد ممن عولجوا أثناء التجربة قد تلقوا سابقًا توجيه CD19 العلاج بالخلايا التائية CAR. خضع المشاركون للنضوب اللمفاوي قبل تلقي حقنة واحدة من خلايا CD22 CAR T بجرعة إما 1 خلية / كجم (ن = 106) أو 29 خلية / كجم (ن = 3).
كانت النتائج الأولية لهذه الدراسة هي الجدوى والأمان وجرعة المرحلة الثانية الموصى بها. تضمنت الأهداف الثانوية معدل الاستجابة الإجمالي على النحو الذي حدده المحقق ، ومدة الاستجابة ، و PFS ، و OS ، والسمية المرتبطة بـ CAR-T. في تاريخ نهائي في 2 ديسمبر 27 ، كان متوسط فترة المتابعة 2022 شهرًا (النطاق: 18.4-1.5).
النتائج الرئيسية
تم تشخيص 36 شخصا متلازمة إطلاق السيتوكين. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
خمسة مرضى (13٪) لديهم متلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية. خلال المحاكمة ، لم يتم الإبلاغ عن أي حالات شديدة من ICANS (الصف 3 أو أعلى).
تم تشخيص خمسة مرضى ، بما في ذلك ثلاثة من التسعة الذين تلقوا جرعة أكبر ، بمرض CAR المرتبط بـ CAR كثرة الكريات اللمفاوية الدموية (HLH) ، استجابة شديدة الالتهاب تتميز بفرط فريتين الدم الكبير وفشل العديد من الأعضاء.
وكشف فحص الفعالية عن معدل استجابة قدره 68% ومعدل استجابة كامل قدره 53% لجميع المرضى الذين تم علاجهم. تم تحقيق الاستجابة الكاملة من قبل خمسة عشر مريضاً (52%) تلقوا الجرعة الأقل، وخمسة أفراد (56%) تلقوا الجرعة الأكبر.
وجد الباحثون أن متوسط PFS يبلغ 2.9 شهرًا (فاصل الثقة 95 ٪ [CI] ، و 1.7 لم يتم الوصول إليه) ومتوسط نظام تشغيل يبلغ 22.5 شهرًا (95 ٪ CI ، و 8.3 لم يتم الوصول إليه). من حيث متوسط PFS (3 أشهر مقابل 2.6 شهرًا) ومتوسط نظام التشغيل ، أظهرت الجرعات المنخفضة والأعلى فعالية مماثلة (لم يتم الوصول إليها مقابل 22.5 شهرًا).
اعتبارًا من تاريخ انتهاء الدراسة، أبلغ واحد فقط من بين عشرين مريضًا الذين حصلوا على مغفرة كاملة عن عودة المرض.
اختار الباحثون 1 خلية/كجم كتوصية بجرعة المرحلة الثانية بسبب ملف الأمان الفائق وفعاليتها المماثلة مقارنة بالجرعة الأكبر.
الآثار السريرية
عندما بدأت التجربة في عام 2018 ، لم يُفهم الكثير عن سبب انتكاس بعض مرضى CAR-T. صرح فرانك أن النظرية الأساسية ، خارج بيولوجيا الورم ، هي ضعف لياقة الخلايا التائية.
قال فرانك لـ Healio: "لقد أبطلنا هذه الأطروحة نوعًا ما لأننا أخذنا نفس الخلايا التائية الذاتية من المرضى الذين خضعوا سابقًا لمرض CAR-T ولا تزال تحصل على معدل استجابة يقارب 70% ومعدل استجابة كامل 53% يبدو أنه متين للغاية. يعد هذا الدواء واعدًا جدًا، حيث يتمتع بمعدل استجابة جيد وملف أمان معقول.
ستشمل المرحلة الثانية المقترحة من تجربة متعددة المراكز باستخدام CD2 CAR-T المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية B-cell الكبيرة الذين انتكسوا بعد العلاج باستخدام CAR-T الموجه لـ CD22. من المرجح أن تبدأ فترة التسجيل هذا الصيف.
الرقم المرجعيs:
- فرانك إم جيه وآخرون. الملخص 2. مقدم في: اجتماعات ترادفية | اجتماعات الزرع والعلاج الخلوي لكل من ASTCT و CIBMTR ، 15-19 فبراير 2023 ؛ أورلاندو.
- شاه إن ، وآخرون. ياء نوتر أونكول. 2020 ؛ دوى: 10.1200 / JCO.19.03279.
