في فبرايرفي عام 2023، وجدت تجربة المرحلة الأولى في مؤسسة واحدة أنه من الآمن والممكن للأشخاص الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية الكبيرة المعالجة مسبقًا بكثافة استخدام العلاج بالخلايا التائية بمستقبل المستضد الخيميري الموجه CD1 بعد الانتكاس على CD22. -توجه العلاج بالخلايا التائية CAR. بالإضافة إلى ذلك، أظهر المرضى معدلات استجابة إجمالية مرتفعة (ORRs)، ووُجد أن الاستجابات الكاملة (CRs) لدى هؤلاء المرضى كانت دائمة.
وقال عرض تقديمي قدمه مؤلف الدراسة الرئيسي ماثيو جيه فرانك، دكتور في الطب، دكتوراه، أستاذ مساعد في الطب في قسم زراعة نخاع العظم والعلاج الخلوي في معهد ستانفورد للسرطان: "إن حقنة واحدة من CAR22 أنتجت معدلات استجابة عالية في الخلايا المعالجة مسبقًا بكثافة". مرضى سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية الكبيرة الذين انتكسوا بعد CAR19. فرانك هو مدير الدراسة وأستاذ مساعد في الطب.
CD19 موجه العلاج بالخلايا التائية CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
صرح فرانك ، "هناك ندرة في العلاجات العلاجية التي يتم إجراؤها بعد الانتكاس المزمن." بالنظر إلى التشخيص السيئ للمرضى الذين ينتكسون بعد تلقي علاجات الكارنيتين ، هناك طلب عاجل لم تتم تلبيته للحصول على علاجات جديدة.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell ليمفوما اللاهودجكين were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
كان جميع المرضى في المجموعة قد انتكسوا / LBCL المقاوم للحرارة ، بما في ذلك LBCL المنتشر غير المحدد بطريقة أخرى ، ورم الغدد الليمفاوية المسامي المحول ، وسرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية ، سرطان الدم الليمفاوي المزمن/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
تلقى المرضى إما 1 × 106 (مستوى الجرعة 1) أو 3 × 106 (مستوى الجرعة 2) من الدواء المستهدف لـ CD22 (مستوى الجرعة 2). قبل التسريب، تلقى المرضى فلودارابين عن طريق الوريد (30 ملغم / م 2) وسيكلوفوسفاميد (500 ملغم) لإدارة العلاج الكيميائي اللمفاوي.
وكانت الأهداف الرئيسية للدراسة هي جدوى التصنيع، وتوصية جرعة المرحلة 2، والسلامة، والسمية. كانت ORR التي قام الباحث بتقييمها، ومدة الاستجابة، والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS)، والبقاء الكلي (OS)، والسمية المرتبطة بـ CAR T، وتعبير مستضد CD22، ومستويات الخلايا الإيجابية لـ CAR في الدم، وتوصيف السيتوكينات في المصل هي نقاط النهاية الثانوية.
من بين 41 مريضًا مسجلاً ، تم تصنيع منتج CAR T-cell بنجاح لـ 38 (95٪) ، حيث كان لدى 2 من الخلايا التائية غير كافية لفصاد الخلايا البيضاء. كان متوسط المدة بين فصادة الخلايا البيضاء والتسريب 18 يومًا.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular سرطان الغدد الليمفاوية. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
كان متوسط وقت المتابعة لجميع المرضى 18.4 شهرًا (المدى: 1.5-38.6) ، وفي هذه المرحلة كان معدل ORR 68٪ ومعدل CR 53٪. كان متوسط PFS 2.9 شهرًا (فاصل الثقة 95 ٪ [CI] ، 1.7-NR) وكان متوسط نظام التشغيل 22.5 شهرًا (95 ٪ CI ، 8.3-NR).
عند مستوى الجرعة 1 (ن = 29) ، تمت متابعة المرضى لمدة وسيط 14.1 شهرًا (المدى ، 1.5-38.6) ، مما يدل على نسبة 66٪ ORR ومعدل CR 52٪. كان متوسط البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم 3.0 أشهر (95 ٪ CI ، 1.6-NR) وكان متوسط البقاء على قيد الحياة NR (95 ٪ CI ، 8.3-NR).
عند مستوى الجرعة 2 (ن = 9) ، كان متوسط المتابعة 27.1 شهرًا (النطاق: 24.7-33.5) ، وكان معدل ORR 78٪ ، ومعدل CR كان 55٪. كان متوسط PFS 2.6 شهرًا (فاصل الثقة 95 ٪: 1.3-NR) وكان متوسط نظام التشغيل 22.5 شهرًا (فاصل الثقة 95 ٪: 5.5-NR).
انتكس مريض واحد فقط من بين 1 مريضًا حصلوا على CRS اعتبارًا من قطع البيانات ، مما يشير إلى أن CRs متينة. بحلول الشهر الثالث ، كان جميع المرضى الذين أحرزوا تقدمًا في العلاج قد فعلوا ذلك.
في 95٪ من المرضى ، متلازمة إطلاق السيتوكين was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling كثرة الكريات اللمفاوية الدموية.
توفي مريض واحد عند مستوى الجرعة 2 بسبب الإنتان في اليوم 40 ، وطور أحد المرضى سرطان الدم النخاعي المرتبط بالعلاج دون دليل على انتكاس LBCL بعد 11 شهرًا من تلقي العلاج الموجه CD22.
تم تحديد مستوى الجرعة الموصى بها للمرحلة 2 ليكون 1.
قدمت المعلومات المنشورة سابقًا تفاصيل علاج المرضى الثلاثة الأوائل.
كان لدى جميع المرضى خصائص عالية الخطورة وتلقوا ما لا يقل عن خمسة خطوط علاج سابقة ، بما في ذلك العلاج CAR T- الخلايا الموجهة CD19. كان أحد المرضى قد تلقى سابقًا علاجين من خلايا CAR T ، والثاني استهدف CD19 و CD20. حصل جميع المرضى الثلاثة على CR ، حيث حصل المريض 3 على CR في اليوم 28. تم الاحتفاظ بـ CR لأكثر من ثلاث سنوات.
كما أشار فرانك إلى أن "انتشار CAR22 أكبر بعشرة أضعاف وأكثر ثباتًا من CAR19".
لمعرفة المزيد عن المرضى الذين انتكسوا بعد العلاج بالخلايا التائية CAR T الموجه بواسطة CD19، يتم إعداد تجربة متعددة المراكز في المرحلة الثانية لهذا العامل. ومن المرجح أن تبدأ المحاكمة هذا الصيف.
مراجع حسابات
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B سرطان الغدد الليمفاوية الخلوية who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH ، Frank MJ ، Craig J ، et al. يؤدي العلاج بالخلايا التائية CAR T الموجهة CD22 إلى عمليات مغفرة كاملة في ورم الغدد الليمفاوية B للخلايا B الكبيرة المقاومة للحرارة والموجهة لـ CD19. دم. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
