ورم اللحمة المعدية المعوية الذي يستهدف عقار Avapritinib

تمت الموافقة على الورم اللحمي المعدي المعوي الذي يستهدف عقار Avapritinib (Avapriny ، Ayvakit ، BLU-285) من قبل هيئة الغذاء والدواء الأمريكية في 9 يناير 2020. ويغطي الدواء استطبابين: لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من استئصال غير صالح للجراحة أو معدة معوية تحمل مستقبلات عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية طفرة alpha (PDGFRA) exon 18 (بما في ذلك طفرة PDGFRA D842V) ، وأربعة أسطر غير جراحية أو مرضى GIST المنتشر. 

نسبة ORR تصل إلى 86٪ ، يجلب Avapritinib أملًا جديدًا للمرضى الذين يعانون من أورام انسجة الجهاز الهضمي

في نوفمبر 2019 ، أعلن الاجتماع السنوي لجمعية أورام الأنسجة الضامة (CTOS) عن نتائج التجربة السريرية للمرحلة الأولى من NAVIGATOR على avapritinib في طفرات PDGFRA exon 18 والمرضى الذين يتلقون الخط الرابع من GIST.

1. الخلفية البحثية

اعتبارًا من 16 نوفمبر 2018 ، تم تسجيل ما مجموعه 121 مريضًا من الخط الرابع وما فوق (بشكل رئيسي طفرات KIT) و 43 مريضًا من GIST مع طفرات PDGFRA exon 18. استكشفت التجربة الجرعة الأولية للتجربة "400 مجم عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا" ، ثم خفضت الجرعة الموصى بها إلى "300 مجم عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا" بسبب السمية. تلقى المريض Avapritinib حتى تطور المرض أو سمية غير مقبولة.

2. بيانات الفعالية

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من طفرة PDGFRA exon 18 ، كانت هناك 3 حالات مغفرة كاملة (OR) و 34 حالة مغفرة جزئية (PR) ، وكان معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) 86٪. لم يتم الوصول إلى متوسط ​​مدة الاستجابة (DOR) والبقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم (PFS). اعتبارًا من تاريخ قطع البيانات (كان متوسط ​​وقت المتابعة 10.9 شهرًا) ، لا يزال 78 ٪ من المرضى يستجيبون.

من بين 111 مريضًا من GIST مع الخط الرابع أو أعلى ، كان لدى 1 مغفرة كاملة ، و 23 كان لديهم مغفرة جزئية ، وكان ORR 22 ٪ ، ومتوسط ​​مدة الاستجابة 10.2 شهرًا ، ومتوسط ​​PFS كان 3.7 شهرًا ، وكان متوسط ​​وقت المتابعة 10.8. شهر.

فيما يتعلق بالسلامة ، فإن معظم الأحداث الضائرة (AEs) هي في الغالب من الصف الأول والثاني والأكثر شيوعًا هي الغثيان والتعب وفقر الدم والإسهال والقيء وما إلى ذلك ؛ الصف 1-2 المرتبطة AE 3٪ ، فقر الدم ، التعب ، انخفاض فوسفايميا ، فرط بيليروبين الدم ، قلة العدلات والإسهال. 4٪ من المرضى توقفوا عن العلاج بسبب AEs ذات الصلة بالعلاج.

3. القيمة السريرية

Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in أورام اللحمة المعدية المعوية (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.

قفل بدون مفتاح- PDGFRA exon 18 متحولة GIST

انسجة الجهاز الهضمي ورم (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with أورام اللحمة المعدية المعوية, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.

حاليًا ، ما يصل إلى 85٪ من أورام الجهاز الهضمي المعوي لديها واحدة من الطفرتين الجينيتين PDGFRA و KIT. تؤدي هذه الطفرات إلى إنتاج بروتينات غير طبيعية KIT و PDGFRA ، مما يؤدي إلى الإصابة بالسرطان. يمكن عادةً إيقاف هذين البروتينين عن طريق imatinib والأدوية المماثلة التي تمنع نشاط البروتين. لكن طفرة PDGFRA exon 18 خاصة جدًا ، فهي تغير شكل بروتين PDGFRA ، وبالتالي تمنع الدواء من الارتباط به. بالنسبة لطفرة PDGFR [exon 18] ، فإن "المفتاح" السابق غير مناسب لهذا "القفل".

يربط Avapritinib بشكل انتقائي بروتينات PDGFRA و KIT. في الدراسات المختبرية ، يمكن للدواء أن يرتبط بجميع بروتينات PDGFRA المتحولة المختبرة ويمنع نشاطها في الخلايا السرطانية.

أربعة عقاقير معتمدة حاليًا لأورام اللحمة المعدية المعوية: Avapritinib و imatinib و sunitinib و rifaginib. يرتبط Avapritinib فقط بإنزيمات متحولة معينة تسمى كينازات (دوائر حمراء) في الخلايا ، بينما ترتبط الأدوية المماثلة بمزيد من كينازات. الصورة: تقنية تشوير الخلايا.

التقدم البحثي الآخر لأورام اللحمة المعدية المعوية

ريبريتينيب

Ripretinib هو مثبط من النوع الثاني كيناز يمكن أن يمنع على نطاق واسع طفرات حلقة التنشيط في KIT و PDGFRA. وهو مثبط للكيناز مع وظيفة "التحكم بالتبديل" ، والتي يمكنها تنشيط حلقة التنشيط (أو تنشيط "التبديل") في التشكل النشط ، بدوره ، يمنع جميع طفرات KIT و PDGFRA التي تم اختبارها. أثبتت فعالية Ripretinib في نماذج السرطان قبل السريرية والتجارب السريرية الأولية أيضًا أن Ripretinib يمكن أن يثبط طفرة KIT الشاملة في المرضى الذين يعانون من GIST المقاوم للأدوية.

أظهرت بيانات من دراسة المرحلة الثالثة (INVICTUS) أن المرضى الذين يتلقون Ripretinib لديهم خطر أقل بنسبة 85 ٪ لتطور الورم أو الوفاة مقارنةً بالدواء الوهمي ، مع نظام تشغيل متوسط ​​يبلغ 15.1 شهرًا ، و 6.6 شهرًا في مجموعة الدواء الوهمي. يجلب العلاج المتأخر من الخط الرابع من GIST أو أعلى فوائد مزدوجة لـ PFS و OS ، ويظهر Ripretinib تحملاً أفضل.

لاروتريكتنيب

تمت الموافقة على أول دواء مستهدف في العالم لا يميز مصادر الأورام للعلاج الأولي - Vitrakvi ® (المشار إليه فيما يلي باسم Larotinib) ، من قبل مجتمع الأورام العالمي منذ أن تمت الموافقة عليه للتسويق في نوفمبر 2018 الآمال والاختيارات.

The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and سرطان الغدة الدرقية، ويمكن استخدامه لكل من البالغين والأطفال. الاندماج الجيني NTRK موجود في 0.7٪ ~ 3.6٪ من أورام الجهاز الهضمي.

لذلك ، إذا قمت بإجراء اختبار جيني ، يمكنك أولاً معرفة ما إذا كانت هناك أي طفرات قد تجلب معجزة البقاء على قيد الحياة ، يمكنك الاتصال بالقسم الطبي لشبكة الأورام العالمية لتفسير التقرير.

أعتقد أنه مع ظهور المزيد والمزيد من الأدوية الموجهة للمرضى الذين يعانون من سدى الجهاز الهضمي
يمكن أن تحصل الأورام على المزيد من خيارات العلاج وفوائد البقاء على قيد الحياة لفترة أطول. آمل أيضًا أن يتم إدراج هذه الأدوية في الصين في أقرب وقت ممكن وإدراجها في التأمين الطبي لصالح المزيد من المرضى.