علاج سرطان القولون والمستقيم PD-1 / PD-L1

العلاج المناعي لسرطان القولون، العلاج المناعي لسرطان المستقيم، العلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم، وعلاج سرطان القولون والمستقيم PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV سرطان القولون have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted العلاج المناعي options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced سرطان قولوني مستقيمي has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

في عام 2020 ، ما هي خيارات العلاج الجديدة المتاحة لمرضى سرطان القولون والمستقيم؟ ما هي الأدوية الجديدة التي ستطرح في الأسواق ، قام القسم الطبي لشبكة الأورام العالمية بتجميع أحدث المعلومات للرجوع إليها.

استراتيجية العلاج الشامل بالعقاقير لسرطان القولون المتقدم

1. علاج الخط الأول

تشمل خيارات العلاج لسرطان القولون والمستقيم المتقدم العلاج الكيميائي والعلاج الموجه والمناعي. قبل العلاج ، يجب إجراء الاختبارات الجينية ، لأن الطبيب سيضع خطة علاجية بناءً على مكان الإصابة الأصلية والطفرات الجينية واكتشاف العلامات الحيوية.

عادة ما تختار كيمياء سرطان القولون والمستقيم تركيبة متعددة الأدوية. يجمع الأطباء ويتوافقون وفقًا للحالة الفعلية للمريض. مخطط الدمج القياسي الأولي المستخدم بشكل شائع هو كما يلي:

1. FOLFOX (LV / 5-فلورويوراسيل + أوكساليبلاتين)

2. كابيوكس (زيلودا (كابيسيتابين) + أوكساليبلاتين)

3 - فوليفيري (LV / 5-فلورويوراسيل + إرينوتيكان)

4. فولفوكسيري (LV / 5-فلورويوراسيل + إرينوتيكان + أوكساليبلاتين)

تُستخدم هذه العلاجات عادةً مع Avastin® (bevacizumab) لتحسين البقاء على قيد الحياة ، خاصةً لعلاج سرطان القولون الأيسر.

بالحديث عن ذلك ، نحتاج أيضًا إلى تذكير الجميع بأن خطة العلاج والتشخيص لأورام سرطان القولون والمستقيم التي تحدث على الجانب الأيسر (القولون الهابط ، القولون السيني ، المستقيم) والجانب الأيمن (القولون الصاعد ، القولون المستعرض ، الأعور) مختلفة تمامًا ، ولا ينبغي الخلط. بعد التشخيص ، يجب على الجميع إيجاد خبير موثوق لصياغة خطة العلاج.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± بيفاسيزوماب; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

الخطة المحددة للنصف الأيمن من المرضى من النوع البري RAS / RAF هي كما يلي. المستوى الأول الموصى به (المفضل): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab ؛ فولفوكسيري ± بيفاسيزوماب. مقارنةً بـ FOLFIRI + Avastin ، يُقدر أن معدل البقاء على قيد الحياة لـ FOLFOXIRI + Avastin لمدة 5 سنوات قد تضاعف. نظام موصى به من الدرجة الثانية: FOLFOX / FOLFIRI ± سيتوكسيماب.

2. علاج الخط الثاني

في السطر الأول ، سوف نستخدم بيفاسيزوماب مع العلاج الكيميائي. إذا لم يكن العلاج فعالًا ، فيمكننا تغيير نظام العلاج الكيميائي والاستمرار في استخدام بيفاسيزوماب. بالطبع ، من الممكن أيضًا تغيير دواء مستهدف آخر في نفس الوقت الذي يتم فيه تغيير نظام العلاج الكيميائي ، أو التغيير إلى abercept ، أو إلى ramucirumab.

3. علاج الخط الثالث والخط الخلفي

عادةً ما يكون اختيار خيارات أدوية الخط الأول والثاني لسرطان القولون والمستقيم هو بعض أدوية العلاج الكيميائي القياسية نسبيًا والأدوية المستهدفة. البدء من علاج الخط الثالث هو علاج الخط الخلفي. يمكن لخطة العلاج الخلفية استخدام بعض أدوية العلاج الكيميائي عن طريق الفم التي ظهرت للتو، بما في ذلك TAS-102، وكذلك S-1 (tegio)، أو rifafine، أو بعض العلاج المناعي، مثل بيمبروليزوماب (MSI-H).

التقدم في العلاج الدقيق المستهدف لسرطان القولون والمستقيم

في إصدار 2017 من إرشادات علاج سرطان القولون والمستقيم ، تتضمن توصيات الاختبارات الجينية فقط KRAS و NRAS و dMMR و MSI-H ، وفي أحدث إرشادات العلاج في عام 2020 ، أهداف جديدة مثل BRAF و HER2 و NTRK وما إلى ذلك. تم تضمين Point حديثًا ، من خلال الاختبارات الجينية ، لفهم المزيد من المعلومات الجزيئية لسرطان القولون والمستقيم ، يمكن أن تساعدنا في العثور على المزيد من خيارات الأدوية. يبلغ متوسط ​​معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى أكثر من 3 سنوات ، وهو تقدم هائل حققه الطب الدقيق.

1. ما هي الجينات التي يجب اختبارها لمرضى سرطان القولون والمستقيم

بعد التشخيص ، يجب على الطبيب إجراء اختبار جيني لكل مريض مصاب بسرطان القولون والمستقيم النقيلي (mCRC) في أسرع وقت ممكن لتحديد المجموعة الفرعية للمرض ، لأن هذه المعلومات قد تتنبأ بتكهن العلاج ، مثل تضخيم HER2 يقترح مكافحة EGFR علاج مقاومة الأدوية. يجب اختبار الجينات التالية!

MSI، BRAF، KRAS، NRAS، RAS، HER2، NTRK.

2. الأهداف والأدوية المستهدفة التي يمكن معالجتها حالياً

VEGF: بيفاسيزوماب ، أبسيب

VEGFR: راموسيروماب ، ريجوفينيب ، فروكوينتينيب

EGFR: سيتوكسيماب، بانيتوموماب

PD-1 / PDL-1: باملوزوماب ، نيفولوماب

CTLA-4: إبيليموماب

BRAF: فيموفينيل ، كونيفيني

NTRK: لاروتينيب

قائمة الأدوية المستهدفة والعلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم التي تمت الموافقة عليها حتى الآن في الداخل والخارج:

مؤشرات لسرطان القولون والمستقيم العقاقير المستهدفة

مؤشرات بيفاسيزوماب هي : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة.

مؤشرات التراستوزوماب هي : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric غدية or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

مؤشرات لبيرتوزوماب هي : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early سرطان الثدي.

دواعي استعمال عقار نيفولوماب هي : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic سرطان الغدد الليمفاوية kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

مؤشرات Regorafenib هي : المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي المعالج سابقا. دورفالوماب، تريميليموماب، إبيليموماب، ولاباتيني
ب ليست متوفرة بعد في الصين.

طفرة جينية EGFR

يحدث مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) في حوالي 10٪ من سرطانات القولون ، والأكثر شيوعًا في اليسار.

تمت الموافقة رسميًا على Cetuximab و panitumumab من قبل إدارة الأغذية والعقاقير في عامي 2004 و 2006 لعلاج سرطان القولون والمستقيم المتقدم.

اسم الدواء: بانيتوماب (فيكتيبيكس)

الهدف: EGFR

المُصنع: Amgen (خارجي)

الاستطبابات: سرطان القولون والمستقيم الإيجابي EGFR ، سرطان القولون والمستقيم السلبي KRAS

اسم الدواء: سيتوكسيماب (إيربيتوكس)

الهدف: EGFR

المُصنع: Merck (خارجي)

Indications: advanced colorectal cancer, سرطان الرأس والعنق

طفرة جينية BRAF V600E

7-10٪ من مرضى سرطان القولون يحملون طفرة BRAF V600E. طفرة BRAF V600E هي طفرة تنشيط BRAF وهي البديل الذي يحتوي على أعلى نسبة من BRAF.

له خصائص سريرية فريدة:

يظهر بشكل رئيسي في القولون الأيمن ؛

نسبة dMMR عالية ، تصل إلى 20٪ ؛

سوء التشخيص لطفرة BRAF V600E ؛

وضع النقل غير النموذجي ؛

المرضى الذين يعانون من جينات طفرة BRAF عادة ما يكون لديهم تشخيص سيئ ، وقد ثبت أن بعض الأدوية المضادة للسرطان الدقيقة الجديدة تضاعف وقت البقاء على قيد الحياة.

وجدت الدراسة أن FOLFOXIRI + bevacizumab قد يصبح أفضل علاج للمرضى الذين يعانون من طفرات BRAF.

توصي إرشادات NCCN للإصدار V2 2019 بمعالجة الخط الثاني لسرطان القولون والمستقيم النقيلي لـ BRAF V600E:

فيروفينيب + إرينوتيكان + سيتوكسيماب / بانيتوماب

دابارافينيب + تراميتينيب + سيتوكسيماب / بانيتوماب

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the برافتوفي second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

طفرة الجين Kras

يعتبر سرطان القولون البري من نوع KRAS هو العلاج الأول المفضل للعلاج الكيميائي المركب المستهدف ، فما نوع خيار العلاج الكيميائي الذي يجب اختياره؟

أثناء اختيار دواء مستهدف معين ، يوصى باختيار نظام العلاج الكيميائي بنظام تشغيل أطول ، أي أنه يجب دمج سيتوكسيماب مع FOLFOX ، ويجب دمج بيفاسيزوماب مع FOLFIRI. يجب الجمع بين الاختيار المحدد للخطة والتحليل السريري المحدد:

إذا كان هناك أمل في العلاج ، يُفضل عمومًا استخدام سيتوكسيماب مع العلاج الكيميائي ، لأن الكفاءة الموضوعية الحديثة للسيتوكسيماب أعلى من بيفاسيزوماب ؛

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض عضال متقدم ، يمكن استخدام بيفاسيزوماب مع العلاج الكيميائي كخط أول ، يليه سيتوكسيماب أو بانيتوموماب.

يجب اختبار المرضى الذين يعانون من سرطان القولون النقيلي من أجل حالة طفرة RAS بما في ذلك KRAS و NRAS. يجب تحديد حالة KRAS exon 2 على الأقل.

إذا سمحت الظروف بذلك ، يجب توضيح حالة طفرة KRAS exon 2 و NRAS.

يمكن أن يجلب Bevacizumab جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي بدواءين فوائد PFS (البقاء على قيد الحياة بدون تقدم متوسط) و OS (البقاء على قيد الحياة بشكل عام) للمرضى الذين يعانون من طفرات KRAS.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من طفرات RAS ، قد يكون لاستخدام سيتوكسيماب تأثير سلبي على الفعالية الكلية.

المرضى الذين يعانون من طفرات KRAS أو طفرات NRAS يجب ألا يستخدموا سيتوكسيماب أو بانيتوماب.

تضخيم HER2

تم العثور على تضخيم HER2 أو الإفراط في التعبير في 2 ٪ إلى 6 ٪ من المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المتقدم أو النقيلي.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on ورم الخلايا.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 العلاج المستهدف may benefit patients.

طفرة اندماج الجينات NTRK

حوالي 1 إلى 5 ٪ من مرضى سرطان القولون يطورون اندماج NTRK ، ويوصى بإجراء اختبار NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology ورم الجهاز الهضمي Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

أظهرت نتائج الاختبار أن معدل الشفاء الكلي للمجموعة الفرعية لسرطان الجهاز الهضمي كان 43٪ ، ومعدل الشفاء الكلي لمرضى سرطان القولون كان 50٪. تختلف مدة الاستجابة اختلافًا كبيرًا ، من 3.5 شهرًا إلى أكثر من 14.7 شهرًا.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

امرأة تبلغ من العمر 75 عامًا مصابة بسرطان القولون والمستقيم النقيلي محظوظة جدًا:

ورم القولون الأولي.

سرطان البريتوني.

نقائل الكبد.

تم تناول Entratinib 1600 مجم / م 2 عن طريق الفم مرة واحدة في الأسبوع مرة واحدة في الأسبوع لمدة 4 أيام متتالية (أي 4 أيام / 3 أيام راحة) ، كل 28 يومًا لمدة ثلاثة أسابيع متتالية. بعد ثمانية أسابيع من العلاج ، تقلصت الآفة بشكل ملحوظ.

العلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم وجرد اختراق جديد

الترتيب النذير: نوع MSI-H و BRAF wild> MSI-H و BRAF mutant> MSS and BRAF wild type> MSS and BRAF mutant.

1. MSI-H / dMMR سرطان القولون والمستقيم النقيلي

يعد عدم الاستقرار العالي للأقمار الصناعية الصغيرة (MSI-H) عاملاً تنبؤيًا جيدًا ، ومعدل طفرة BRAF في سرطان القولون والمستقيم MSI-H حوالي 50٪.

مثبطات نقاط التفتيش المناعية هي علاج فعال لـ MSI-H. تشمل مثبطات نقطة التفتيش المناعية المطبقة حاليًا على مرضى MSI-H type mCRC بيمبروليزوماب ، نيفولوماب ، وإبيليموماب.

يظهر مزيج Nivolumab / Ipilimumab نشاطًا قويًا في علاج الخط الأول

أظهر مزيج الخط الأمامي من nivolumab (Opdivo) و ipilimumab (Yervoy) فائدة سريرية قوية وطويلة الأمد في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي (mCRC) ، والورم هو عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI-H) / عيب إصلاح عدم التطابق (dMMR) -A FACP Heinz-Josef Lenz ، MD ، قال الأشخاص الذين لديهم تاريخ سيئ للتشخيص.

في تجربة المرحلة الثانية من CheckMate-142 ، فحص الباحثون سلامة وفعالية nivolumab بالإضافة إلى جرعة منخفضة من ipilimumab كعلاج أولي للمرضى الذين يعانون من MSI-H / dMMR mCRC (العدد = 45). أظهرت النتائج السابقة التي تم تقديمها في مؤتمر ESMO لعام 2018 أن معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) لـ 45 مريضًا كان 60 ٪ ، ومعدل السيطرة على المرض كان 84 ٪. في الاجتماع السنوي لعام 2019 ASCO ، تم الإعلان عن التحديث السريري للتجربة. في وقت متابعة متوسط ​​قدره 19.9 شهرًا ، زادت نسبة ORR إلى المجموعة التي تم تقييمها من قبل المحقق إلى 64 ٪ ، وكان 84 ٪ من المرضى يتحكمون في المرض لمدة ≥12 أسبوعًا.

2. سرطان القولون والمستقيم MSS

اختراق جديد في سرطان القولون والمستقيم MSS: ريجورافين
ib (Stivarga) + نيفولوماب

بالنسبة للمريض المصاب بمرض تثبيت السواتل الدقيقة (MSS) ، تلقى حوالي 53 مريضًا [العلاج المركب] وحققوا معدل استجابة مرتفعًا بنسبة 40٪ ، وهو أمر لم يُسمع به في هذا الجزء من المرضى الذين يعانون من الحراريات.

هناك بيانات مستمرة تشير إلى أن العلاج المضاد لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية قد يكون له تأثير تآزري مع حصار PD-1. الآن ، هذه هي المرة الأولى بين سكان MSS. من خلال الجمع بين استراتيجيتي العلاج هاتين ، رأينا نتائج رائعة للغاية. لذلك ، من خلال الجمع بين الاستراتيجيات المضادة لـ VEGF مع قمع نقاط التفتيش المناعي ، سيكون للمرضى المصابين بمرض MSS فوائد أكبر للبقاء على قيد الحياة.

استنتاج المادة

في عصر العلاج الموجه ، يجب على كل مريض مصاب بسرطان القولون والمستقيم اجتياز اكتشاف MSI وتحليل الطفرات في RAS و BRAF وإجراء تضخيم HER2 و NTRK والكشف عن الجينات الأخرى قدر الإمكان. سيتم تضمين الاختبار الجيني (NGS) في معيار الفحص الأولي الكبير لمعظم المرضى. الآن يمكن اختبار المرضى المنزليين من خلال شبكة الأورام العالمية.

نحن نعيش في ثورة جزيئية لعلاج سرطان القولون والمستقيم. لقد تعلمنا الكثير عن الجينات الجزيئية لسرطان القولون وكيفية ترجمتها إلى قرارات العلاج السريري. سيكون هناك المزيد في المستقبل. بالنسبة لأحدث تقدم البحث وأفضل خطة علاجية لسرطان القولون والمستقيم ، فإن أفضل خبراء السرطان في الداخل والخارج فقط هم من يتمتعون بخبرة إكلينيكية غنية. يمكن لمرضى سرطان القولون والمستقيم التقدم للحصول على استشارة مع خبراء موثوقين من خلال شبكة أطباء الأورام العالمية للحصول على أفضل خطة علاج.