يوليو ٢٠٢٠: في يونيو 2014، تم إدراج شركة KITE للتكنولوجيا الحيوية، التي يعمل بها 19 موظفًا فقط، في بورصة ناسداك في الولايات المتحدة، وحققت 130 مليون دولار أمريكي في يوم واحد! وبعد شهرين فقط، كان لدى شركة Juno Biotechnology أقل من 20 موظفًا. وأعلنت الشركة أنها نجحت في جمع 130 مليون دولار أمريكي في مبلغ مقطوع واحد، وبذلك جمعت Juno أكثر من 300 مليون دولار في عام واحد! هاتان الشركتان الصغيرتان ليس لهما دخل ولا أدوية مدرجة، فلماذا تحظى بشعبية كبيرة لدى المستثمرين ويتم إرسال الأموال إليهما؟ لأنهم أتقنوا تقنية تسمى العلاج بالخلايا التائية CAR-T، وهي تقنية قد تعالج السرطان! في الوقت الحاضر، يتم ذكر CAR-T الشهير، ويعرفه الجميع تقريبًا، وقد دخل العلاج المناعي رسميًا في التطبيقات السريرية.
وافقت إدارة الغذاء والدواء على اثنين من علاجات CAR-T
حاليًا ، يتم استخدام نوعين من علاجات CAR T-cell المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء ، Yescarta و Kymriah ، لعلاج سرطان الدم و سرطان الغدد الليمفاوية، على التوالي.
لقد ثبت أن هذه العلاجات تحفز استجابات كبيرة - حتى مرضى السرطان المتقدمين الذين بقوا على قيد الحياة لبضعة أشهر فقط يمكن القضاء عليهم تمامًا ، وفي بعض الحالات يستجيبون بقوة لأشهر أو حتى سنوات.
على سبيل المثال ، تم علاج إيميلي ، فتاة سرطان الدم ، بنجاح بواسطة العلاج بالخلايا التائية CAR-T لمدة 7 سنوات. أصبحت أيضًا المتحدثة باسم هذا العلاج الملحمي وتم تسجيلها في التاريخ.
معجزة العلاج بالخلايا التائية CAR
اميلي - بنت اللوكيميا 2019
الدكتور كارل جون - مطور علاج الخلايا الخلوية للسيارة
ما هو العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستقبل؟
يعزل هذا العلاج الخلايا التائية المناعية عن المرضى ، ويقوم بهندسة هذه الخلايا وراثيًا في المختبر ، وتحميلها بـ "مستقبلات المستضدات الكيميرية" (CARs) التي تتعرف على مستضدات سطح الخلية السرطانية. بعد ذلك ، تخضع هذه الخلايا المعدلة لتوسيع واسع النطاق في المختبر قبل إعادة حقن المريض مرة أخرى. هناك ، كانوا مثل جيش مدرب جيدًا ومجهز بأحدث الأسلحة لشن هجوم لا هوادة فيه على الخلايا السرطانية.
عنق الزجاجة لتقنية CAR-T في الأورام الصلبة
ومع ذلك ، فإن السبب وراء فعاليته في ورم دموي هو أن ورم تحتوي خلايا الورم الدموي على هدف سلفي CD19 (مخزن فقط في الخلايا السرطانية ولكن ليس في الخلايا الطبيعية) ، يمكننا بسهولة الاعتماد على هذا الهدف من خلايا CAR-T الرصاصية للعثور على الخلايا السرطانية والقضاء على السرطان. من المتوقع أن تتم الموافقة على علاج ثالث للخلايا التائية CAR T يستهدف مستضدًا يسمى BCMA المايلوما المتعددة (Bluebird) later this year. But there are not so obvious targets in solid tumors that exist only in cancer cells and not in normal cells.
لذلك ، لم تكن خلايا CAR-T فعالة سريريًا في علاج الأورام الصلبة. لطالما كان المجتمع الطبي يأمل في أن تتمكن خلايا CAR T من تطوير أهداف محددة جديدة للأورام الأكثر صلابة.
اختراق في علاج CAR-T ضد الأورام الصلبة
في الوقت الحاضر ، مع تغيير جبر CAR-T ، شهدت CAR-T تحسينات واضحة في الانتشار و الافراج عن السيتوكين. This technology has finally broken the ice, and more and more clinical trials have begun to try to use CAR-T for solid tumors. Treatment, patients with advanced solid tumors ushered in a warm spring!
تشمل الأهداف النموذجية للمستضد ما يلي:
Mesothelin ، وتستخدم للعلاج ورم الظهارة المتوسطة, pancreatic cancer, ovarian cancer, lung cancer; CEA, used to treat lung cancer, colon cancer, stomach cancer, breast cancer and pancreatic cancer; MUC-1, used to treat liver cancer, lung cancer , Pancreatic cancer, colon cancer, gastric cancer; GPC3, for the treatment of liver cancer; EGFRvII, for the treatment of gliomas, head and neck tumors; B7-H3, for the treatment of Ewing’s sarcoma, rhabdomyosarcoma, nephroblastoma, nerves Blastoma and medulloblastoma and brain stem tumors (DIPG), which are particularly difficult to treat;
PSMA ، تستخدم ل سرطان البروستاتا، إلخ .؛
Claudin 18.2, used for gastric cancer, سرطان البنكرياس، الخ.
01 Mesothelin CAR-T
Mesothelin هو بروتين سكري على سطح الخلية يتم التعبير عنه بشكل كبير في أورام مختلفة ، مثل ورم الظهارة المتوسطة الجنبي الخبيث وسرطان البنكرياس ، سرطان المبيض وبعض سرطانات الرئة ، ويتم التعبير عنها بشكل متواضع على سطح غشاء الجنب الطبيعي والصفاق والتامور. خلايا CAR-T ضد mesothelin لها تأثيرات محتملة مضادة للأورام.
تظهر أحدث نتائج علاج الميزوثيلين CAR-T التي نشرتها جامعة بنسلفانيا في الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري في عام 2019 أن إجمالي 6 مرضى يعانون من قناة البنكرياس النقيلية المقاومة للحرارة غدية تم تسجيلهم بنجاح ، وتلقى جميع المرضى علاجين أو أكثر من علاجات متعددة. تم حقن هؤلاء المرضى بخلايا mesothelin CAR T 2 مرات في الأسبوع ليصبح المجموع 3 جرعات. وأظهرت النتائج أن هناك مريضان مصابان بمرض مستقر ، وأن فترة بقائهم على قيد الحياة خالية من التقدم كانت 9 شهرًا و 2 شهرًا.
لذلك ، فإن هذا العلاج الجديد نشط بيولوجيًا في مرضى سرطان البنكرياس ، ولا تزال هذه الدراسة قيد التجارب السريرية (NCT03323944).
02 - B7-H3 "عموم السرطان" CAR-T
طور فريق البروفيسور ماجزنر من كلية ستانفورد الطبية جيلًا جديدًا من العلاج CAR-T للأورام الصلبة. هذا خاص العلاج CAR T-Cell يُعتبر أحد العلاجات الواعدة لأنه يستهدف B7-H3 ، وهو مستوى عالٍ من المستضد موجود في العديد من الأورام الصلبة ، بما في ذلك بعض سرطانات الأطفال.
They screened 388 children’s tumors for testing. The results showed that B7-H3 was present in 84% of the samples (tumor cells). B7-H3 content was very high in 70% of the samples. These include Ewing’s sarcoma, rhabdomyosarcoma, nephroblastoma, neuroblastoma and الورم الأرومي النخاعي، وكذلك أورام جذع الدماغ (DIPG) التي يصعب علاجها بشكل خاص.
بعد ذلك ، قام البروفيسور ماجزنر وفريقه بتشكيل جيل جديد من خلايا CAR-T-B7-H3 CAR-T من خلال تقنية تحرير الجينات.
بعد ذلك مباشرة ، لم يستطع الباحثون الانتظار لبدء التجربة على الفئران. قاموا بزرع الخلايا السرطانية البشرية في الفئران لتشكيل نماذج الفئران المتعددة لسرطان الطفولة. تم إعطاء نماذج الماوس هذه B7-H3 العلاج CAR T-Cell ومجموعة التحكم CD-19 CAR-T ، على التوالي.
ذهل الجميع! قال البروفيسور ماجزنر: "الورم اختفى للتو".
03 ، كلودين 18.2 CAR-T
في العامين الماضيين ، حققت الأورام الصلبة في بلادنا إنجازات مشهورة عالميًا ، وأول ورم صلب في العالم العلاج CAR-T استهداف كلودين 18.2 تم تطويره.
كلودين 18.2 (CLDN18.2) هو بروتين غشائي خاص بالمعدة ويعتبر هدفًا علاجيًا محتملاً لسرطان المعدة وأنواع السرطان الأخرى. بناءً على ذلك ، طور الباحثون الصينيون أول خلايا CAR-T في العالم ضد Claudin 18.2.
في مؤتمر ASCO السنوي لعام 2019 ، أظهرت تحديثات البيانات السريرية لخلايا CAR-Claudin 18.2 T لسرطان المعدة / البنكرياس أنه تم استخدام خلايا كلودين 18.2 CAR T المستهدفة لعلاج 12 حالة من سرطان الغدة النقيلي (7 حالات سرطان المعدة و 5 حالات من البنكرياس سرطان). حدث حدث ضار خطير أو وفاة مرتبطة بالعلاج أو سمية عصبية شديدة.
من بين 11 هدفًا للتقييم:
حالة واحدة (سرطان غدي معدي) مرتاحة تمامًا ؛
3 حالات (غدية معدية
حالتان من سرطان البنكرياس الغدي ، حالة واحدة) مغفرة جزئية ؛
5 حالات كانت مستقرة.
تقدمت حالتان ؛
بلغ معدل الاستجابة الموضوعية الإجمالية 33.3٪.
علاوة على ذلك ، أظهرت خلايا CAR-Claudin 18.2 T للبحث قبل الإكلينيكي عن سرطان المعدة أن خلايا CAR-T المستهدفة لكلودين 18.2 يمكنها القضاء تمامًا على أورام المعدة في نماذج الفئران دون سمية غير مستهدفة.
The good news is that this trial has been pioneered by the Department of Gastroenterology and Oncology at Peking University Cancer Hospital, which is famous for أورام الجهاز الهضمي in China, to evaluate autologous humanized anti-claudin 18.2 chimeric antigen receptor T cells in advanced solid tumors. Safety and efficacy. Entry criteria (partial)
1. العمر من 18 إلى 75 سنة ، ذكر أو أنثى ؛
2. الأشخاص المصابون بأورام صلبة مؤكدة مرضيًا (مثل سرطان المعدة المتقدم ، وسرطان الموصل المريئي المعدي ، وسرطان البنكرياس) الذين فشلوا في العلاج القياسي ؛
3.Claudin 18.2 تلطيخ IHC إيجابي ؛
4. العمر المتوقع> 12 أسبوعًا ؛
علاجات CAR T-Cell في التوظيف السريري
بالإضافة إلى التقدم الكبير في البحث السريري المذكور أعلاه ، تجري المستشفيات المحلية الكبرى حاليًا أبحاثًا سريرية لـ CAR-T على مختلف الأورام.
| اختبار المخدرات | اسم التجربة | شروط التوظيف | موقع تجريبي |
| خلايا CAR-T | خلايا CAR-T المشتقة من الحبل في الأورام الخبيثة المقاومة للحرارة / المتكررة | سرطان الغدد الليمفاوية B | مستشفى خنان للسرطان |
| خلايا BCMA CAR-T | خلايا BCMA Nanobody CAR-T في المرضى الذين يعانون من المايلوما المتعددة المقاومة للحرارة والانتكاس | المايلوما المتعددة المنكسرة والحرارية | شنتشن، قوانغدونغ |
| خلايا CAR-T التي تستهدف HER2 أو mesothelin أو PSCA أو MUC1 أو Lewis-Y أو CD80 / 86 | HER2 / mesothelin / Lewis-Y / PSCA / MUC1 / PD-L1 / CD80 / 86-CAR-T cell العلاج المناعي | سرطان الرئة | أول مستشفى تابع لجامعة صن يات صن |
| تستهدف خلايا CAR-T EpCAM | التسريب داخل الصفاق لخلايا EpCAM CAR-T في ورم خبيث الصفاق لسرطان المعدة المتقدم (WCH-GC-CART) | سرطان المعدة | مستشفى غرب الصين بجامعة سيتشوان |
| CD19 / CD20 خلايا CAR-T ثنائية الخصوصية | خلايا CAR-T المستمدة من CD19 / CD20 جسم نانوي ثنائي الخصوصية في سرطان الغدد الليمفاوية B-cell | ||
| GPC3 و / أو TGF تستهدف خلايا PC-T | يستهدف GPC3 و / أو TGF خلايا PC-T | سرطان الكبد | أول مستشفى تابع لجامعة صن يات صن |
| العلاج المناعي للخلايا CAR-T / TCR-T | العلاج المناعي بالخلايا CAR-T / TCR-T ذاتي المنشأ للأورام الخبيثة الصلبة | سرطان المريء والكبد والمعدة | |
| العلاج المناعي للخلايا التائية CAR-T | العلاج المناعي للخلايا التائية CAR-T | سرطان الكبد | مستشفى نانجينغ غولو التابع لكلية الطب بجامعة نانجينغ |
| خلايا CAR-T الخاصة بالساركوما | The fourth-generation safety engineering CAR for السرقوم ورم خبيث | السرقوم ورم خبيث | شنتشن، قوانغدونغ |
| خلايا CAR-T الموجهة من Mesothelin | أورام صلبة متعددة إيجابية الميزوثيلين ينظمها الكمبيوتر | ورم صلب بالغ | المستشفى العام لجيش التحرير الشعبي الصيني |
| العلاج المناعي للخلايا MUC-1 CAR-T | علاج سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد باستخدام MUC-1 CAR-T | سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد | المستشفى الثاني التابع لجامعة تشجيانغ |
| EGFR806 الخلايا التائية المحددة لمستقبل المستضد الكيميري (CAR) | EGFR-positive EGFR806 لأورام الجهاز العصبي المركزي للأطفال المتكررة أو المقاومة للحرارة | أورام الجهاز العصبي المركزي عند الأطفال | مستشفى سياتل للأطفال |
متطلبات المريض: العمر من 18 إلى 80 عامًا ، ومن المتوقع أن يعيش لمدة 6 أشهر على الأقل (من المراجعة الأولية للمواد حتى الانتهاء من العلاج يستغرق 5-6 أشهر) ، بشكل عام في حالة جيدة ، وقادر على العيش بمفرده.
عملية التقديم لتوظيف CAT T-Cell
1. مراجعة أولية للمواد: تقرير علم الأمراض ، وبيانات فحص الصور خلال شهر واحد ، وتقرير حديث عن وظائف الكبد والكلى ، وملخص حديث عن الخروج مقدم إلى قسم CancerFax الطبي.
2. التشاور وجهاً لوجه: أحضر المريض بنفسه جميع مواد الحالة إلى الاستشارة وجهًا لوجه في مستشفى توظيف التجارب السريرية (تقرير الحالة ، ملخص الخروج ، فيلم تقرير التصوير) ؛
3. الكشف الكيميائي النسيجي المناعي: الكشف عن المستضدات السطحية للخلايا السرطانية EGFR و MUC1 و mesothelin ، أحدهما إيجابي بشدة (التعبير العالي) يمكن أن يطبق على علاج CAR T-Cell.
قبل ظهور العلاج بالخلايا، كانت الأورام الصلبة، بما في ذلك سرطان المعدة المتقدم وسرطان البنكرياس، تُعالج عادةً بالجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي. يمثل حدوث سرطان غدي في المعدة 95٪ من الأورام الخبيثة في المعدة، وكان سرطان البنكرياس من الأورام الخبيثة الشائعة. الورم ذو الدرجة الأعلى، ومتوسط مدة البقاء على قيد الحياة، ومعدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات، هي أقل بكثير من الأورام الأخرى، والمعروفة باسم "ملك السرطان".
ومع ذلك ، فإن معظم المرضى يعانون من تكرار موضعي أو ورم خبيث بعد العملية. بالإضافة إلى أن هذا النوع من الأورام الخبيثة غير حساس للعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي. لذلك ، بناءً على العلاج القياسي الحالي ، فإن تأثير العلاج ليس مثاليًا ، والتشخيص سيئ للغاية. سوف يجلب ظهور العلاج المناعي المزيد من الأمل والمعجزات للبقاء على المدى الطويل للمرضى الأكثر تقدمًا.
نعتقد اعتقادًا راسخًا أنه بعد إدخال نظام تنظيم مناعي خلوي مثالي ، ستفتح الدولة الباب أمام العلاج المناعي الخلوي لإفادة المزيد من مرضى السرطان ، وسيكون العلاج المناعي الخلوي لبلدنا أيضًا على المسرح الدولي.
قد ترغب في قراءة: العلاج CAR T-Cell في الصين
الأسئلة الشائعة حول العلاج CAR T-Cell
-
هل العلاج بالخلايا التائية Car-T متاح؟ ما يتم علاج السرطان بشكل رئيسي
- A CAR-T cell immunotherapy has been من وزارة الصحة by the US FDA for the treatment of leukemia and lymphoma. ومع ذلك ، لم تتم الموافقة بعد على علاج الأورام الصلبة وهو حاليًا في التجارب السريرية
-
هل تستطيع خلايا Car-T علاج سرطان المعدة؟
- إجابة يخضع CAR-T لسرطان المعدة حاليًا لتجارب سريرية في Beijing Cancer. يُطلب من المرضى استخدام أقسام الأنسجة في غضون عام واحد للمجموعة التجريبية لاكتشاف الهدف المحدد. إذا كانت نتيجة الاختبار إيجابية ، إذن
-
هل هناك تجربة سريرية لخلايا Car-T لسرطان المعدة؟
- A هناك تجارب سريرية محلية لـ CAR-T لسرطان المعدة ، والتي يتم إجراؤها في مستشفى السرطان بجامعة بكين. يُطلب من المرضى الحصول على أقسام نسيجية مرضية في غضون عام واحد لفحص أهداف محددة. المرضى المسجلين حاليا
-
هل يمكن لمرضى سرطان الكبد المشاركة في التجارب السريرية CAR-T؟
- إجابة According to your main complaint; the clinical application of CAR-T immunotherapy for solid tumors of سرطان الكبد is not approved. The principle of CAR-T is to extract immune cells, and then use in vitro culture
