Lewer kanker
Lewerkanker is tans die vyfde mees algemene oorsaak van kankerverwante sterftes ter wêreld. Die huidige eerstelyn sistemiese behandelingsmiddel is hoofsaaklik sorafenib, maar verleng gewoonlik net die algehele oorlewing van 3 maande, en het ernstige newe-effekte.
In 2010 was immunoterapie die eerste keer suksesvol in melanoom. Sedertdien het dit die immuunonderdrukkende molekule PD-1, geprogrammeerde seldood-ligand 1 (PD-L1), en sitotoksiese T-limfosiet-geassosieerde antigeen 4 (CTLA -4) gerig. Monoklonale teenliggaampies is goedgekeur om die een na die ander te lys, wat breek deur die vesting van verskeie soliede gewasse en bring groot oorlewingsvoordele vir pasiënte met gevorderde kanker, insluitend hepatosellulêre karsinoom.
Byvoorbeeld, data van stadium I / II immuunkontrolepunt-inhibeerders van gevorderde hepatosellulêre karsinoom toon dat die duursame objektiewe reaksietempo vir eerstelyn- en tweedelyngebruik ongeveer 20% is. Kliniese studies van anti-PD-1 / anti-PD-L1 in kombinasie met ander kontrolepuntmolekules is ook aan die gang. Benewens immuunkontrolepunt-inhibeerders, het ander strategieë vir die gebruik van die immuunstelsel, insluitend CAR-T-sel NK-selterapie en peptied-entstowwe teen hepatosellulêre karsinoom-antigene, ook Fase I/II-studies betree. Hieronder sal ons stelselmatig voorraad opneem vir almal.
Immuunkontrole-remmer
PD-1 en PD-L1 / PD-L2
Immuunkontrolepunte is T-seloppervlakmolekules wat die immuunstelsel kan onderdruk of stimuleer. Wat belangrik is, is dat hulle verantwoordelik is vir die handhawing van hul eie verdraagsaamheid en die voorkoming van onnodige of oormatige immuunresponse.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced lewerkanker who are resistant to NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapie drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Verskeie kliniese proewe van ander anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunoterapie is tans aan die gang. (Keynote-240, NCT02702401 en Keynote-394, NCT03062358) is twee fase III kliniese proewe wat keytruda vergelyk as 'n tweede-lyn behandeling vir gevorderde HCC pasiënte met placebo.
Daarbenewens word verskeie nuwe immuunkontrolepunt-inhibeerders Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) en durvalumab (anti-PD-L1) tans geëvalueer as tweedelyn behandelingsreaksiekoerse.
CTLA-4
CTLA-4 is 'n CD28 homoloog wat op geaktiveerde T-selle uitgedruk word. Dit onderdruk T-selaktivering deur te kompeteer vir sy ligand B7-1 se CD28, wat 'n immunostimulerende sein oordra, en op sy beurt 'n inhiberende sein aan T-selle lewer.
tremelimumab (tisimumab) is die enigste anti-CTLA-4-teenliggaam wat as monoterapie of kombinasieterapie getoets is in die behandeling van gevorderde HCC. 'n Klein loodskliniese proef van 20 viremiepasiënte met hepatitis C-virus (HCV)-verwante HCC het getoon dat nie net die gedeeltelike reaksietempo van antitumoraktiwiteit 17.6% was nie, maar ook antivirale aktiwiteit en beduidende virale lading Down getoon het.
Ander inhiberende kontrolepunte en immuunkontrolepunte
Benewens PD-1 / PD-L1 en CTLA-4, is daar ander inhiberende reseptore, insluitend T-sel-immunoglobulienmusien 3 (TIM-3) en limfosietaktiveringsgeen 3 (LAG-3). Proewe wat anti-PD-1 / anti-PD-L1-terapie kombineer met middels wat TIM-3 (NCT03099109) en LAG-3 (NCT03005782 en NCT01968109) teiken, is reeds aan die gang.
Gekombineerde immunoterapie strategie vir gevorderde lewerkanker
Alhoewel die responskoers van enkelmiddelbehandeling met immuunkontrolepunt-inhibeerders die responskoers van sorafenib ver oorskry het, maar oor die algemeen is dit steeds baie laag (<20%). Daarom, in die kliniek, gaan ons voort om strategieë te ondersoek om pasiëntreaksie te maksimeer. Byvoorbeeld, die kombinasie van immuun kontrolepunt inhibeerders met ander kontrole punt inhibeerders, klein molekule kinase inhibeerders, ander sistemiese en plaaslike behandelings.
'n Fase I/II-proef van kombinasie van devarumab (durvalumab) en temlimumab (tremelimumab) vir gevorderde lewerkanker het 'n responskoers van 20% getoon sonder enige ernstige nadelige gebeurtenisse. ’n Fase III-studie (NCT03298451) van hierdie kombinasie vir eerste-lyn behandeling word tans gewerf.
Die sinergie tussen immuunkontrolepunt-inhibeerders en plaaslike terapieë (insluitend ablasie, bestralingsterapie en transarteriële chemo-embolisering (TACE)) word ook ondersoek. Gewasse met lae mutasielading en minder nuwe antigene is oor die algemeen minder immunogeen en het geen / lae reaksie (of primêre weerstand) teen kontrolepunt-inhibeerders. Plaaslike behandeling en bestralingsterapie veroorsaak inflammasie en produseer nuwe antigene wat in die bloedstroom vrygestel word. Daarom word verwag dat die kombinasie van kontrolepunt-inhibeerders en plaaslike area-terapie sensitiwiteit vir kontrolepunt-inhibeerders sal verhoog.
In 'n voorlopige studie van 32 pasiënte is temlimumab (tremelimumab) in kombinasie met radiofrekwensie ablasie of TACE gebruik. Gedeeltelike reaksies word by tot 25% van pasiënte waargeneem.
Die Global Oncologist Network se mediese afdeling lys die huidige kliniese proewe van immunoterapie kontrolepunt inhibeerder monoterapie en kombinasie terapie in die volgende tabel vir u verwysing. Diegene wat wil deelneem, kan die mediese departement skakel vir 'n voorlopige evaluasie.
Immuunselterapie
CAR-T SELTERAPIE
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK selterapie
NK (natural killer cell, NK) is die immuunsel met die sterkste anti-kanker effek. Die mees kragtige plek is dat dit direk en vinnig vreemde liggame (virale en bakteriële infeksies) kan vervreem sonder die proses van antigeen aanbieding en sonder dat ander mense rapporteer. Selle, kankerselle, senesente selle, ens.)
NK-selle, soos die "Molecular Patrol", patrolleer die bloedstroom. Sodra hulle vreemde selle of mutante selle vind wat hul selfidentifikasie (genoem MHC) verloor het, stuur die NK-sel se reseptor dadelik 'n sein en jaag na die teikenselmembraan. Dit wil sê die NK-selle moet op die voorste linie van die stryd wees. Dit stel giftige deeltjies daaraan vry, los die teikenselle vinnig op, en veroorsaak dat die kankerselle binne 5 minute doodgaan.
Daar moet kennis geneem word dat NK-selle, as die kerndeel van die immuunstelsel, die waardevolste aangebore immuunselle in die menslike liggaam is, maar hulle is baie skaars in menslike perifere bloed, wat slegs 5% -10% van limfosiete uitmaak. Selle is verantwoordelik vir 30-50% van limfosiete in die lewer van die menslike lewer. In vergelyking met sirkulerende NK-selle, het NK-selle in die lewer unieke fenotipiese eienskappe en funksionele eienskappe, wat hoër sitotoksisiteit vir tumorselle toon. Tydens die voorkoms van lewerkanker word die proporsie NK-selle en die funksie van sitokien (interferon-γ) produksie en sitotoksiese aktiwiteit verminder. Daarom kan terapieë wat NK-selle heraktiveer en dit gebruik om gewasse aan te val, inkl
ude chemo-immunoterapie en aanneemoorplanting van NK-selle. Daar is tans 7 fase I / II kliniese proewe wat NK-selgebaseerde immunoterapie in HCC-pasiënte ondersoek, waarvan die meeste aanneemlike oordrag van outoloë of allogene NK-selle aanneem.
Peptied-entstof
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
’n Voorlopige fase I-studie van 33 pasiënte met gevorderde HCC wat die GPC3-peptied-entstof gebruik het, het getoon dat die entstof goed verdra word, 1 pasiënt het gedeeltelike remissie gehad (3%) en 19 pasiënte het stabiele siekte op 2 maande (58%). Negentig persent van pasiënte het 'n sitotoksiese T-limfosiet-reaksie ontwikkel na induksie met 'n spesifieke GPC3-entstof, wat geassosieer is met algehele oorlewing. Die kombinasiegebruik van GPC3-peptied-entstof en ander terapieë word tans verder ondersoek.
Woorde vir lewerkankerpasiënte
Ons het 'n nuwe era in die behandeling van hepatosellulêre karsinoom betree, waarin strategieë gebaseer op immuunkontrolepunt-inhibeerders binnekort die basis sal word, hetsy as monoterapie of in kombinasie met ander kontrolepunt-inhibeerders en kinase-inhibeerders. Daarbenewens het nuwe Immunoterapie-navorsing en -ontwikkeling ook meer hoop en behandelingsopsies vir gevorderde pasiënte gebring. Omdat daar te veel kliniese proewe is, is dit onmoontlik om hulle een vir een in hierdie artikel bekend te stel.
